脂肪间充质干细胞调节 CD4 T
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3. 对 Th17 细胞亚群的免疫调节作用 Th17 细 胞的命名基于其所分泌的特异性细胞因子 IL⁃17A， 此 外 还 包 括 IL⁃17F、21、6 等 ，其 中 转 化 生 长 因 子 ⁃β （TGF⁃β）、IL⁃6 或联合 IL⁃1、21、23 诱导初始 CD4+T 细 胞进一步分化为 Th17 细胞，其作用机制是促进机体 对 细 胞 外 病 原 体 的 免 疫 应 答 。 ［15⁃16］ 临 床 研 究 和 动 物 实验均已证实，脂肪间充质干细胞可以抑制 Th17 细 胞 的 免 疫 应 答 ，涉 及 多 种 机 制［17⁃ 。 18］ 大 多 数 研 究 认
XIE Yong⁃lin, BI Yong, ZHANG Xu Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, Zhejiang, China Corresponding author: ZHANG Xu (Email: drzhangxu@live.cn)
疫性疾病的治疗。本文重点介绍脂肪间充质干细胞对 CD4+T 细胞各亚群的免疫调节作用及其在多发性
硬化治疗中的临床意义。 【关 键 词】 间 质 干 细 胞； 脂 细 胞； T 淋 巴 细 胞； 多 发 性 硬 化； 脑 脊 髓 炎，自 身 免 疫 性，实 验
性； 综述
Significance of adipose tissue ⁃ derived stem cells regulate CD4 + T cell immune in the treatment of multiple sclerosis
【Abstract】 Adipose tissue ⁃ derived stem cells (ADSCs) are genetically engineered seed cells with immunomodulatory effects, widely used in the treatment of autoimmune diseases. This article focuses on the immunomodulatory effects of adipose tissue ⁃ derived stem cells on CD4 + T cell subsets, including T helper cell (Th) 1, 2, 17 and regulatory T cell (Treg), and its clinical significance in the treatment of multiple sclerosis.
为 ，脂 肪 间 充 质 干 细 胞 通 过 扩 增 CD4+CD25+Foxp3+ Treg 细 胞 ，诱 导 免 疫 耐 受 ，间 接 抑 制 Th17 细 胞 的 免 疫 应 答［17⁃ 。 19］ 但 是 ，Lai 等 的 ［20］ 体 外 研 究 证 实 ，脂 肪 间充质干细胞可直接作用于 IL⁃23 受体相关信号转 导通路，抑制初始 CD4+T 细胞向 Th17 细胞分化。另 外，有少数研究发现，间充质干细胞可抑制 Th1 细胞 表 达，从 而 使 Th17 细 胞 数 目 增 加，此 与 间 充 质 干 细 胞 在 体 外 被 IL⁃1β 激 活 有 关 。 ［21］ 由 此 可 见 ，间 充 质 干 细 胞 的 免 疫 调 节 作 用 受 周 围 环 境 的 影 响，为 其 临 床 应 用 提 出 了 警 示 。 有 部 分 研 究 显 示，间 充 质 干 细 胞可抑制 Th17 细胞特异性转录因子维 A 酸相关孤 儿 受 体 γ（t RORγt）、诱 导 Treg 细 胞 特 异 性 转 录 因 子 Foxp3 表 达、抑 制 Th17 细 胞 功 能 等 ，但 ［22⁃23］ 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 是 否 具 有 此 机 制 ，尚 缺 乏 相 关 报 道 。
4. 对 Treg 细 胞 亚 群 的 免 疫 调 节 作 用 对 CD4+ Treg 细胞的鉴定需依靠其表面 IL⁃2 受体 CD25 和细 胞 内 转 录 因 子 Foxp3 的 表 达 变 化 ，Treg 细 胞 可 由 初 始 CD4+T 细胞在转化成长因子⁃β的刺激下诱导生 成，发挥负性免疫调节作用，抑制辅助性 T 细胞各亚 群 及 其 他 免 疫 反 应、炎 症 反 应 的 激 活 。 ［5］ 付 裕 等［24］ 的 研 究 表 明，骨 髓 间 充 质 干 细 胞（BM⁃MSCs）可 以 分 泌免疫抑制因子转化生长因子⁃β、上调 CD4+CD25+T 细 胞 表 达 水 平、抑 制 促 炎 性 因 子 干 扰 素⁃γ和 IL⁃4 的 分 泌 。 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 则 具 有 促 进 Treg 细 胞 扩 增 和 活 化 之 功 效 ，进 而 发 挥 负 性 免 疫 调 节 作 用 ，目 前 已 在 多 发 性 硬 化 、移 植 物 抗 宿 主 病 、1 型 糖 尿 病、 类风湿性关节炎等疾病模型和体外研究中得以证 实 。 ［19］ 目 前 认 为，脂 肪 间 充 质 干 细 胞 分 泌 的 可 溶 性 细 胞 因 子 IDO、白 血 病 抑 制 因 子（LIF）等 在 调 节 Treg 细 胞 扩 增 中 发 挥 一 定 作 用 。 ［3，25］ 值 得 注 意 的 是 ，在 体 内 炎 症 反 应 环 境 中 ，间 充 质 干 细 胞 诱 导 产 生 的 Treg 细 胞 可 促 进 CD4+ T 细 胞 向 促 炎 症 表 型 分 化 ， Afzali 等 的 ［26］ 观 点 明 确 强 调 了 这 一 点 ，提 示 Treg 细 胞在炎症反应环境下可以转化为 Th17 细胞。但脂 肪 间 充 质 干 细 胞 是 否 也 存 在 这 种 可 能 性，目 前 尚 未 见诸文献报道。
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种 病 原 体 和 维 持 免 疫 耐 受 等 作 用，初 始 CD4+T 细 胞 活 化 后 ，大 多 分 化 为 辅 助 性 T 细 胞（主 要 包 括 Th1、 Th2、Th17）和 Treg 细胞共 4 个亚群 。 ［5］ 多发性硬化、 类 风 湿 性 关 节 炎（RA）、移 植 物 抗 宿 主 病（GVHD）等 自身免疫性疾病与 CD4+T 细胞异常激活密切相关。
一、脂 肪 间 充 质 干 细 胞 对 CD4+T 细 胞 的 免 疫 调 节作用
CD4+T 细 胞 在 适 应 性 免 疫 应 答 中 担 任 重 要 角 色，主要发挥辅助 B 细胞分泌抗体、调节机体抵抗各
中国现代神经疾病杂志 2014 年 10 月第 14 卷第 10 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, October 2014, Vol. 14, No. 10
doi：10.3969/j.issn.1672⁃6731.2014.10.005 基 金 项 目 ：浙 江 省 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目（ 项 目 编 号 ： Y2101091）；浙 江 省 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目（ 项 目 编 号 ： LY13H090010） 作者单位：325000 温州医科大学附属第一医院神经内科 通 讯 作 者 ：张 旭（E m ail：drzhangxu @ live.cn）
பைடு நூலகம்
多 能 干 细 胞 ，最 初 发 现 于 骨 髓 ，随 后 也 能 从 脂 肪 和 人 脐 带 血 中 分 离 获 得 ，可 分 化 为 脂 肪 细 胞 、神 经 细 胞、软 骨 细 胞 等，并 具 有 特 殊 的 免 疫 调 节 能 力，可 以 抑制 T 细胞、B 细胞、树突状细胞（DC）等多种免疫细 胞功能 。 ［2］ 脂肪间充质干细胞（ADSCs）是来源于脂 肪 组 织 的 间 充 质 干 细 胞 ，来 源 广 泛 ，取 材 不 受 伦 理 学 限 制 ，其 免 疫 调 节 能 力 更 强 ，是 最 为 理 想 的 种 子 细 胞［3⁃ 。 4］ 本 文 重 点 介 绍 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 对 CD4+ T 细胞各亚群［辅助性 T 细胞（Th）1、2、17 和调节性Τ 细 胞（Treg）］的 免 疫 调 节 作 用 及 其 在 多 发 性 硬 化 治 疗中的临床意义。
多 发 性 硬 化（MS）是 中 枢 神 经 系 统 慢 性 炎 性 脱 髓鞘改变所致的不可逆性神经损伤的自身免疫性 疾病 。 ［1］ 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是研究 多 发 性 硬 化 的 经 典 动 物 模 型，长 期 以 来 学 者 们 从 未 放 弃 对 多 发 性 硬 化 治 疗 的 探 索，希 望 能 够 通 过 抑 制 自身免疫系统而阻止炎症反应对髓鞘和神经的损 伤 ，但 目 前 的 治 疗 手 段 仅 有 部 分 效 果 ，间 充 质 干 细 胞（MSCs）的 出 现 带 来 了 一 丝 曙 光 。 间 充 质 干 细 胞 是中胚层来源的具有自我更新和多向分化潜能的
1. 对 Th1 细胞亚群的免疫调节作用 Th1 细胞 是 初 始 CD4+T 细 胞 经 白 细 胞 介 素⁃12（IL⁃12）刺 激 分 化 而 来 ，分 泌 干 扰 素 ⁃γ（IFN⁃γ）和 肿 瘤 坏 死 因 子 ⁃α （TNF⁃ α），清 除 细 胞 内 病 原 体 ，引 起 迟 发 型 超 敏 反 应，导 致 组 织 损 伤 。 ［6］ 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 具 有 抑 制 Th1 细 胞 增 殖 及 其 相 关 细 胞 因 子 分 泌 之 功 效 ，其 机 制分为直接和间接作用。脂肪间充质干细胞分泌 吲 哚 胺⁃2，3⁃双 加 氧 酶（IDO），抑 制 与 Th1 细 胞 极 化 相 关 的 转 录 因 子 T ⁃bet、信 号 转 导 与 转 录 激 活 因 子 （STAT）1 和 4 表达，进而抑制初始 CD4+T 细胞向 Th1 细胞分化 。 ［7］ 此外，更多的证据表明，脂肪间充质干 细 胞 还 通 过 间 接 作 用 抑 制 Th1 细 胞 的 免 疫 应 答，包 括促进树突状细胞免疫耐受、诱导 CD4+CD25+Foxp3+ Treg 细胞的产生 。 ［8⁃10］
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中国现代神经疾病杂志 2014 年 10 月第 14 卷第 10 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, October 2014, Vol. 14, No. 10
·专 题 讲 座·
脂肪间充质干细胞调节 CD4+T 细胞免疫在 多发性硬化治疗中的意义
【摘要】 脂肪间充质干细胞是基因工程的种子细胞，具有免疫调节能力，可广泛应用于多种自身免
2. 对 Th2 细胞亚群的免疫调节作用 Th2 细胞 系 初 始 CD4+T 细 胞 经 IL⁃4 驱 动 诱 发，分 泌 IL⁃4、5 和 13 等 ，主 要 针 对 细 胞 外 病 原 体 ，促 进 抗 体 分 泌 和 嗜 酸 性 粒 细 胞 向 炎 症 区 域 聚 集 。 ［6，11］ 由 于 部 分 疾 病 的 炎 症 反 应 主 要 表 现 为 Th2 细 胞 介 导 的 免 疫 应 答，使 嗜 酸 性 粒 细 胞 大 量 聚 集，产 生 炎 症 反 应 而 致 病 。 对 过 敏 性 鼻 炎 动 物 模 型 的 研 究 显 示，脂 肪 间 充 质 干 细 胞可将 Th2 细胞对变应原的免疫应答转变为 Th1 细 胞 ，从 而 有 效 改 善 临 床 症 状 。 ［12］ 然 而 ，在 多 发 性 硬 化、慢 性 免 疫 性 血 小 板 减 少 等 以 Th1 和 Th17 细 胞 为 主 要 炎 性 因 子 的 疾 病 过 程 中，脂 肪 间 充 质 干 细 胞 能 够 抑 制 Th1 和 Th17 细 胞 免 疫 应 答，增 强 Th2 细 胞 免 疫 应 答，将 由 Th1 和 Th17 细 胞 主 导 的 炎 症 反 应 转 化 为 Th2 细 胞 而 发 挥 治 疗 作 用 。 ［13⁃14］ 但 是 关 于 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 的 作 用 机 制 尚 缺 乏 进 一 步 证 据，目 前 认 为存在旁分泌和直接接触作用 。 ［13］
【Key words】 Mesenchymal stem cells; Adipocytes; T ⁃ lymphocytes; Multiple sclerosis; Encephalomyelitis, autoimmune, experimental; Review
This study was supported by National Science Foundation of Zhejiang Province (No. Y2101091, LY13H090010).
XIE Yong⁃lin, BI Yong, ZHANG Xu Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, Zhejiang, China Corresponding author: ZHANG Xu (Email: drzhangxu@live.cn)
疫性疾病的治疗。本文重点介绍脂肪间充质干细胞对 CD4+T 细胞各亚群的免疫调节作用及其在多发性
硬化治疗中的临床意义。 【关 键 词】 间 质 干 细 胞； 脂 细 胞； T 淋 巴 细 胞； 多 发 性 硬 化； 脑 脊 髓 炎，自 身 免 疫 性，实 验
性； 综述
Significance of adipose tissue ⁃ derived stem cells regulate CD4 + T cell immune in the treatment of multiple sclerosis
【Abstract】 Adipose tissue ⁃ derived stem cells (ADSCs) are genetically engineered seed cells with immunomodulatory effects, widely used in the treatment of autoimmune diseases. This article focuses on the immunomodulatory effects of adipose tissue ⁃ derived stem cells on CD4 + T cell subsets, including T helper cell (Th) 1, 2, 17 and regulatory T cell (Treg), and its clinical significance in the treatment of multiple sclerosis.
为 ，脂 肪 间 充 质 干 细 胞 通 过 扩 增 CD4+CD25+Foxp3+ Treg 细 胞 ，诱 导 免 疫 耐 受 ，间 接 抑 制 Th17 细 胞 的 免 疫 应 答［17⁃ 。 19］ 但 是 ，Lai 等 的 ［20］ 体 外 研 究 证 实 ，脂 肪 间充质干细胞可直接作用于 IL⁃23 受体相关信号转 导通路，抑制初始 CD4+T 细胞向 Th17 细胞分化。另 外，有少数研究发现，间充质干细胞可抑制 Th1 细胞 表 达，从 而 使 Th17 细 胞 数 目 增 加，此 与 间 充 质 干 细 胞 在 体 外 被 IL⁃1β 激 活 有 关 。 ［21］ 由 此 可 见 ，间 充 质 干 细 胞 的 免 疫 调 节 作 用 受 周 围 环 境 的 影 响，为 其 临 床 应 用 提 出 了 警 示 。 有 部 分 研 究 显 示，间 充 质 干 细 胞可抑制 Th17 细胞特异性转录因子维 A 酸相关孤 儿 受 体 γ（t RORγt）、诱 导 Treg 细 胞 特 异 性 转 录 因 子 Foxp3 表 达、抑 制 Th17 细 胞 功 能 等 ，但 ［22⁃23］ 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 是 否 具 有 此 机 制 ，尚 缺 乏 相 关 报 道 。
4. 对 Treg 细 胞 亚 群 的 免 疫 调 节 作 用 对 CD4+ Treg 细胞的鉴定需依靠其表面 IL⁃2 受体 CD25 和细 胞 内 转 录 因 子 Foxp3 的 表 达 变 化 ，Treg 细 胞 可 由 初 始 CD4+T 细胞在转化成长因子⁃β的刺激下诱导生 成，发挥负性免疫调节作用，抑制辅助性 T 细胞各亚 群 及 其 他 免 疫 反 应、炎 症 反 应 的 激 活 。 ［5］ 付 裕 等［24］ 的 研 究 表 明，骨 髓 间 充 质 干 细 胞（BM⁃MSCs）可 以 分 泌免疫抑制因子转化生长因子⁃β、上调 CD4+CD25+T 细 胞 表 达 水 平、抑 制 促 炎 性 因 子 干 扰 素⁃γ和 IL⁃4 的 分 泌 。 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 则 具 有 促 进 Treg 细 胞 扩 增 和 活 化 之 功 效 ，进 而 发 挥 负 性 免 疫 调 节 作 用 ，目 前 已 在 多 发 性 硬 化 、移 植 物 抗 宿 主 病 、1 型 糖 尿 病、 类风湿性关节炎等疾病模型和体外研究中得以证 实 。 ［19］ 目 前 认 为，脂 肪 间 充 质 干 细 胞 分 泌 的 可 溶 性 细 胞 因 子 IDO、白 血 病 抑 制 因 子（LIF）等 在 调 节 Treg 细 胞 扩 增 中 发 挥 一 定 作 用 。 ［3，25］ 值 得 注 意 的 是 ，在 体 内 炎 症 反 应 环 境 中 ，间 充 质 干 细 胞 诱 导 产 生 的 Treg 细 胞 可 促 进 CD4+ T 细 胞 向 促 炎 症 表 型 分 化 ， Afzali 等 的 ［26］ 观 点 明 确 强 调 了 这 一 点 ，提 示 Treg 细 胞在炎症反应环境下可以转化为 Th17 细胞。但脂 肪 间 充 质 干 细 胞 是 否 也 存 在 这 种 可 能 性，目 前 尚 未 见诸文献报道。
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种 病 原 体 和 维 持 免 疫 耐 受 等 作 用，初 始 CD4+T 细 胞 活 化 后 ，大 多 分 化 为 辅 助 性 T 细 胞（主 要 包 括 Th1、 Th2、Th17）和 Treg 细胞共 4 个亚群 。 ［5］ 多发性硬化、 类 风 湿 性 关 节 炎（RA）、移 植 物 抗 宿 主 病（GVHD）等 自身免疫性疾病与 CD4+T 细胞异常激活密切相关。
一、脂 肪 间 充 质 干 细 胞 对 CD4+T 细 胞 的 免 疫 调 节作用
CD4+T 细 胞 在 适 应 性 免 疫 应 答 中 担 任 重 要 角 色，主要发挥辅助 B 细胞分泌抗体、调节机体抵抗各
中国现代神经疾病杂志 2014 年 10 月第 14 卷第 10 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, October 2014, Vol. 14, No. 10
doi：10.3969/j.issn.1672⁃6731.2014.10.005 基 金 项 目 ：浙 江 省 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目（ 项 目 编 号 ： Y2101091）；浙 江 省 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目（ 项 目 编 号 ： LY13H090010） 作者单位：325000 温州医科大学附属第一医院神经内科 通 讯 作 者 ：张 旭（E m ail：drzhangxu @ live.cn）
பைடு நூலகம்
多 能 干 细 胞 ，最 初 发 现 于 骨 髓 ，随 后 也 能 从 脂 肪 和 人 脐 带 血 中 分 离 获 得 ，可 分 化 为 脂 肪 细 胞 、神 经 细 胞、软 骨 细 胞 等，并 具 有 特 殊 的 免 疫 调 节 能 力，可 以 抑制 T 细胞、B 细胞、树突状细胞（DC）等多种免疫细 胞功能 。 ［2］ 脂肪间充质干细胞（ADSCs）是来源于脂 肪 组 织 的 间 充 质 干 细 胞 ，来 源 广 泛 ，取 材 不 受 伦 理 学 限 制 ，其 免 疫 调 节 能 力 更 强 ，是 最 为 理 想 的 种 子 细 胞［3⁃ 。 4］ 本 文 重 点 介 绍 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 对 CD4+ T 细胞各亚群［辅助性 T 细胞（Th）1、2、17 和调节性Τ 细 胞（Treg）］的 免 疫 调 节 作 用 及 其 在 多 发 性 硬 化 治 疗中的临床意义。
多 发 性 硬 化（MS）是 中 枢 神 经 系 统 慢 性 炎 性 脱 髓鞘改变所致的不可逆性神经损伤的自身免疫性 疾病 。 ［1］ 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是研究 多 发 性 硬 化 的 经 典 动 物 模 型，长 期 以 来 学 者 们 从 未 放 弃 对 多 发 性 硬 化 治 疗 的 探 索，希 望 能 够 通 过 抑 制 自身免疫系统而阻止炎症反应对髓鞘和神经的损 伤 ，但 目 前 的 治 疗 手 段 仅 有 部 分 效 果 ，间 充 质 干 细 胞（MSCs）的 出 现 带 来 了 一 丝 曙 光 。 间 充 质 干 细 胞 是中胚层来源的具有自我更新和多向分化潜能的
1. 对 Th1 细胞亚群的免疫调节作用 Th1 细胞 是 初 始 CD4+T 细 胞 经 白 细 胞 介 素⁃12（IL⁃12）刺 激 分 化 而 来 ，分 泌 干 扰 素 ⁃γ（IFN⁃γ）和 肿 瘤 坏 死 因 子 ⁃α （TNF⁃ α），清 除 细 胞 内 病 原 体 ，引 起 迟 发 型 超 敏 反 应，导 致 组 织 损 伤 。 ［6］ 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 具 有 抑 制 Th1 细 胞 增 殖 及 其 相 关 细 胞 因 子 分 泌 之 功 效 ，其 机 制分为直接和间接作用。脂肪间充质干细胞分泌 吲 哚 胺⁃2，3⁃双 加 氧 酶（IDO），抑 制 与 Th1 细 胞 极 化 相 关 的 转 录 因 子 T ⁃bet、信 号 转 导 与 转 录 激 活 因 子 （STAT）1 和 4 表达，进而抑制初始 CD4+T 细胞向 Th1 细胞分化 。 ［7］ 此外，更多的证据表明，脂肪间充质干 细 胞 还 通 过 间 接 作 用 抑 制 Th1 细 胞 的 免 疫 应 答，包 括促进树突状细胞免疫耐受、诱导 CD4+CD25+Foxp3+ Treg 细胞的产生 。 ［8⁃10］
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中国现代神经疾病杂志 2014 年 10 月第 14 卷第 10 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, October 2014, Vol. 14, No. 10
·专 题 讲 座·
脂肪间充质干细胞调节 CD4+T 细胞免疫在 多发性硬化治疗中的意义
【摘要】 脂肪间充质干细胞是基因工程的种子细胞，具有免疫调节能力，可广泛应用于多种自身免
2. 对 Th2 细胞亚群的免疫调节作用 Th2 细胞 系 初 始 CD4+T 细 胞 经 IL⁃4 驱 动 诱 发，分 泌 IL⁃4、5 和 13 等 ，主 要 针 对 细 胞 外 病 原 体 ，促 进 抗 体 分 泌 和 嗜 酸 性 粒 细 胞 向 炎 症 区 域 聚 集 。 ［6，11］ 由 于 部 分 疾 病 的 炎 症 反 应 主 要 表 现 为 Th2 细 胞 介 导 的 免 疫 应 答，使 嗜 酸 性 粒 细 胞 大 量 聚 集，产 生 炎 症 反 应 而 致 病 。 对 过 敏 性 鼻 炎 动 物 模 型 的 研 究 显 示，脂 肪 间 充 质 干 细 胞可将 Th2 细胞对变应原的免疫应答转变为 Th1 细 胞 ，从 而 有 效 改 善 临 床 症 状 。 ［12］ 然 而 ，在 多 发 性 硬 化、慢 性 免 疫 性 血 小 板 减 少 等 以 Th1 和 Th17 细 胞 为 主 要 炎 性 因 子 的 疾 病 过 程 中，脂 肪 间 充 质 干 细 胞 能 够 抑 制 Th1 和 Th17 细 胞 免 疫 应 答，增 强 Th2 细 胞 免 疫 应 答，将 由 Th1 和 Th17 细 胞 主 导 的 炎 症 反 应 转 化 为 Th2 细 胞 而 发 挥 治 疗 作 用 。 ［13⁃14］ 但 是 关 于 脂 肪 间 充 质 干 细 胞 的 作 用 机 制 尚 缺 乏 进 一 步 证 据，目 前 认 为存在旁分泌和直接接触作用 。 ［13］
【Key words】 Mesenchymal stem cells; Adipocytes; T ⁃ lymphocytes; Multiple sclerosis; Encephalomyelitis, autoimmune, experimental; Review
This study was supported by National Science Foundation of Zhejiang Province (No. Y2101091, LY13H090010).