药物设计学

其余17％药物的作用靶点尚不清楚。
以受体为靶点
• 药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度 的选择性和特异性。
– 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。
– 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，
此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结 合。
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是 GPCR的激动剂或拮抗剂。
• 一个QSAR研究成功的例子是治疗早老性痴呆症 (AD)药物E2020(donepezil,2)的开发14，商品名 为Aricept 。Cardozo等15,16通过对一系列二氢 茚酮和苄基哌啶类化合物进行了构象分析、分子 形状比较和QSAR研究，获得了一系列对乙酰胆 碱酯酶(AChE)有较高活性的二氢茚酮苄基哌啶类 化合物，经过进一步的药理和临床前研究，选定 化合物E2020进入临床研究获得成功。最后 E2020由日本Eisai公司开发，1996年通过美国食 品与药品管理局(FDA)批准上市，是目前用于治 疗AD效果较好的药物之一
2-3 年 药物候选物 临床前研究
?
周期长: 10-12 年 耗资大: 3.50-5.50 亿美元 风险高: 7个上市新药仅1个盈利

2-3 年 临床研究
(phase I, II, III)
3-4 年
上市
锁钥原理 • 药物设计中最基本的原理是“锁钥原理” （ Emil Fischer，1894年），即药物在体 内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的 结构和功能的变化
定量构效关系
• 使用数学模型来描述分子结构和分子的某 种生物活性之间的关系。其基本假设是化 合物的分子结构包含了决定其物理，化学 及生物等方面的性质信息，而这些理化性 质则进一步决定了该化合物的生物活性。 进而，化合物的分子结构性质数据与其生 物活性也应该存在某种程度上的相关 • 最早的可以实施的定量构效关系方法是美 国波蒙拿学院的hansch在1962年提出的 hansch方程。
药物设计与开发
药物设计学的产生
第一阶段是古代传统医学的积累，用“神农尝百草”的方式 发现治疗疾病的药物，可以看成是直接用人体作筛选模型， 从自然界中发现药物。我国的传统中药就是这样发展的； 第二阶段19世纪末20世纪初，用传统化学和药理学方法，研 究特定分子对整个生物体的影响，用这种方法发现了许多疗 效显著的药物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定 (Valium)； 第三阶段是生物化学和分子生物学的发展，促进了蛋白质的 分离、结构表征和靶点的确证，出现了药物筛选方法，即用 随机筛选或合理药物设计方法寻找与靶标蛋白结合的分子作 为发展药物的候选物。在此期间，计算机辅助药物分子设计 得到了前所未有的发展，成为创新药物研究的实用手段之一。 用这类方法发展的典型药物有近年上市的HIV蛋白酶抑制剂;
以离子通道为靶点 • 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断 运动、传输信息，构成了生命过程的重要 组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间 的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂 调节离子进出细胞的量，进而调节相应的 生理功能，可用于疾病的治疗。
–作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。 –作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓 类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平
以核酸为靶点
• 人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失 调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物 设计的靶，利用反义技术(antisense technology)抑制癌 细胞增殖。 • 以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌 药物也正在开展。
药物研究的核心技术
• 现已有一些成功的实例的报道。例如美国加州大学的研究 人员以HIV蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究。先利用 HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构。 再以化合物结构数据库中分子形状进行对比，叠合，打分。 然后对分数高的进行合成和活性筛选。
计算机辅助药物设计 • 随着计算机图形学的发展，在20世纪80年 代初期出现了计算机辅助分子造型术 （Computer-Aided Molecular Modeling）， 该技术一问世，立刻受到了药物化学家的 关注。药物化学家把该技术与新药设计的 一个分支——合理药物设计（Rational Drug Design）相结合，迅速发展成现在总 称为计算机辅助药物设计（ComputerAided Drug Design，CADD）的一大类方 法，成为新药设计的一个有力的研究工具。
随着生命科学的相关学科在上世纪后半期 的迅速发展，定量构效关系、合理药物设 计、计算机辅助药物设计、组合化学、高 通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基 因技ຫໍສະໝຸດ Baidu被应用到新药的研究之中，新药设 计学也应运而生。
药物设计新技术
从研发到市场
先导结构及优化
2-3 年 随机筛选 10, 000 ~ 20, 000 化合物
药物作用的生物靶点
• 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称 为药物作用的生物靶点。 • 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在 于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 • 就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占 52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作 用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；
– 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普 沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a受体激动剂阿芬他尼等。
• 近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆 表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继 被阐明，为新药的设计和研究提供了更准确的靶 点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的 胃组胺H2受体的发现 贡献。
先导化合物的优化方法 • 在新药研究过程中，确定了先导化合物后， 进一步的工作就是对先导化合物进行优化， 以得到与先导化合物类似结构的较好的药 物。使其活性更强、选择性更好、毒副作 用更小以及具有符合使用的药代动力学性 质。 • 通常用于先导化合物优化的方法有：采用 生物电子等排体进行替换、前药设计、软 药设计、定量构效关系研究等等。
治疗胃溃疡特效药：
多年名列世界药物销售 额榜首，1996年仅在美 国销售额就达18亿美元 ，1999年达30亿美元
西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁，等等
以酶为靶点
• 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因 此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。 • 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓 度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶 有高度亲和力和特异性。 • 近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂 类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有 近一半为酶抑制剂类药物。 • –降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制 剂，调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 –非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗 肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 –抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等
• 计算机辅助药物设计现包括一系列用于药物研究 的计算机图示和计算方法，主要有：分子造形术 (Molecular Model)，分子作用力学方法 (Molecular Mechanics)，分子动力学方法 (Molecular Dynamics)，静电学方法 (Electrostatics)，量子力学方法(Quantum Mechanics)，计算化学方法(Computational Alchemy)，对接术(Docking)，从头设计法(De Novo Design)，构象分子场分析方法 (Conformational Molecular Field Analysis， Comfa)，3-D定量构效关系(3-D Quantitative Structure-Activity Relationships，3-DQSAR)，药 效团建模法(Pharmacophore Modeling)等。
基因组(化学、结构）：药物作用新机理、新靶点. 组合化学：大量化合物，高通量筛选 高性能计算：生物信息学、化学信息学、药物设计.
药物设计的基本途径与方法 新药的药物化学研究通常分为两个阶段：
一是发现先导化合物， 二是对先导化合物进行结构优化。
先导化合物
• 先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合 物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。 它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力 学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化 合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修 饰，得到符合治疗要求的新药。 • 先导化合物大体是通过四个途径发现的，即： • 从天然产物中得到； • 以现有的药物作为新药研究的基础； • 用药理模型筛选新药； • 根据生理病理机制设计药物。