一氧化氮在心血管疾病中的作用

一氧化氮在心血管疾病中的作用
李　鹏△(综述),冯　毅※(审校)
(东南大学临床医学院,南京210009)
中图分类号:R54 文献标识码:A 文章编号:100622084(2010)0120031203
摘要:一氧化氮(NO)是调节心血管系统功能的重要细胞信使分子。

NO的抗血小板、调节血管张力等功能在心血管疾病,如冠心病、心力衰竭、动脉粥样硬化、血栓形成等的发生发展中起着重要作用。

NO通过对内皮细胞及微环境的作用来实现对血管的保护作用。

一氧化氮合酶的活性及基因多态性的改变都影响着心血管疾病的发生、发展。

关键词:一氧化氮;心血管疾病;动脉粥样硬化
The Effect of N itr i c O x i de on Card i ova scul ar D isea se　L i Peng,Feng Yi.(School of C linical M edicine, Southeast U niversity,N anjing210009,China)
Abstract:N itric oxide(NO)is one of the i m portant cellular messengers which regulate the functi on of cardi ovascular syste m.NO has many considerable effects on cardi ovascular disease,such as cor onary heart disease,heart failure,hypertensi on,arther oscler osis and thr ombosis,because of its functi on on p latelet aggre2 gati on p reventi on and angi otasismodulati on regulati on.NO could p r otect vascellum thr ough its effect on endo2 theli ocyte and m icr oenvir onment.The activity and gene poly mor phis m of nitric oxide synthase can change the devel opment of the cardi ovascular disease.
Key words:N itric oxide;Cardi ovascular disease;A ther oscler osis
一氧化氮(nitric oxide,NO)是亲脂性气体分子,
由3种不同亚型的一氧化氮合酶(nitric oxide syn2
thases,NOS)催化生成,分别是神经源性NOS,诱导性
NOS,内皮性NOS。

心血管疾病与许多因素有关,包
括:高血脂、高血压、糖尿病。

这些因素影响着心血
管疾病的发生和发展,而NO则是这些疾病最重要的
保护因素之一。

心血管疾病的基础病理是动脉粥样
硬化(ather oscler osis,AS)。

AS的病理机制非常复
杂,中心环节是血管内皮,即联结循环系统与血管壁
的一个动态界面。

晚期的AS会严重影响患者的生
存质量,存在着发生大血管病变的危险[1]。

NO是一
种相对稳定的通过细胞膜扩散的气体自由基,具有
抑制血小板聚集、抑制平滑肌细胞增生、调节血管张
力、介导细胞免疫、细胞毒等作用,在心血管疾病中
具有重要意义[2]。

NO生物功能的紊乱也会导致心
脏的保护因素的消失,甚至加速了心血管疾病的
进程。

1　NO的保护功能
内皮细胞是血管中NO的主要来源,内皮细胞通
过合成和分泌的N0来参与调节血管张力、止血、血
压和血管重塑。

细胞的正常功能受到损害后会干扰
N0的产生。

内皮细胞NOS的亚型结构2内皮型NOS
(endotelial NOS,e NOS)。

在某些情况下,如炎症,能
够表达诱导型NOS,催化产生NO,相比之下,抑制平
滑肌细胞虽然没有这种亚型结构,却能表达高水平
的诱导型NOS[3]。

这些血管中酶类的调节作用和这些产物的生物利用度与血管性疾病的发生发展密切相关。

NO的主要作用是血管保护或抗AS。

内皮源性的NO可以下调黏附蛋白的基因表达,如抑制细胞表面黏附分子P选择素、血管细胞黏附因子1和细胞间黏附分子1的表达[4,5]阻止单核细胞趋化蛋白1的表达,可以达到防止白细胞黏附,阻止
其向内皮下迁移的目的。

另外,NO作用于脂类自由基抑制低密度脂蛋白氧化,有效抑制血小板黏附,阻止其向内皮下层迁移和聚集。

血小板也能释放N0, NO释放得越多,血小板就越不会聚集。

血管损伤后血小板激活释放各种生长因子,包括血小板源性生长因子和血管内皮细胞生长因子[6]。

NO通过抑制这些物质的释放,防止内皮下层的平滑肌细胞暴露于这些强效的促增殖物质;NO还可以通过环磷酸鸟苷直接抑制平滑肌细胞的增殖。

所以,NO的这些作用成为了防治AS的关键[7]。

同时,NO还能抑制启动内皮细胞表面的内源性凝血途径的血栓蛋白组织因子的表达。

总之,NO代谢失调是一些血管发生病理改变的促发因子。

最常见的因素是内皮功能失调,而NO有效度的变化可能在其中发挥重要的作用。

2　N O与心血管疾病的关系
2.1　NO与冠心病　冠心病的病理基础是冠状动脉粥样硬化,急性冠状动脉综合征的病理基础则是由AS斑块破裂引起的急性血栓。

AS的发生涉及血液和血管内皮诸多细胞及其分泌的细胞因子,NO是这些细胞分泌的信息传递物质之一。

NOS信使核糖核酸广泛分布于心血管系统,它在相当短的时间即可被Ca2+激活,并产生少量的NO[8]。

应用NO的抑制剂L2精氨酸甲酯可使AS病变面积明显增加,而L2精氨酸可减轻AS病变[9]。

存在AS或具有AS危险因素的人的内皮依赖性血管舒张反应欠缺,给予L2精
氨酸治疗后,症状改善,可见NO在AS中的重要作用。

M iya mot o等[10]研究发现,e NOS基因T2786→C 突变时,复制蛋白A1能作为抑制蛋白使e NOS复制下降,并与冠状动脉痉挛性心绞痛有关。

e NOS的功能下降或合成减少,导致NO减少,不能维持正常的血管紧张性及内皮细胞功能,使血管紧张性升高甚至冠状动脉痉挛,诱发急性心肌梗死发作[11]。

总之,随着NO生理功能和NO与冠心病发病机制的关系逐渐被人们重视和确认,硝基类药物有了更广泛的应用前景,而e NOS基因错义突变(G894T)在冠心病、急性心肌梗死发病中的作用还需进一步研究。

2.2　NO与心力衰竭　神经激素的激活和心脏重构是引起心力衰竭发生发展的最主要因素。

心脏局部组织中的肾素、血管紧张素、醛固酮系统参与了心血管重构的形成过程。

NO缺乏时血浆血管紧张素活性降低但心肌中活性升高;而局部心肌中的血管紧张素的活性水平在心室重构中起主要作用。

在抑制NOS对肺的实验中发现,肺动脉压明显升高,肺小血管平滑肌增生,存在内皮细胞损伤,故其合成分泌血管紧张素的能力降低,导致血浆血管紧张素活性降低,但NOS抑制后心肌局部血管紧张素活性升高的机制目前仍不清楚[12]。

2.3　NO与高血压　NO对维持正常的血压具有重要的作用。

有多个研究表明,原发性高血压患者肱动脉[13]、冠状动脉[14]与肾动脉[15]的NO依赖性血管舒张功能下降,同时原发性高血压患者后代NO的基础量下降[16]。

因此,NO活性的下降很可能受到遗传的影响。

研究还发现,NO活性的下降不仅仅是疾病的一个结果,在许多疾病的病程中,NO活性的下降也是一个始动因素。

已有很多研究对NOS基因多态性在原发性高血压中的作用进行探讨,在298位点,外显子7的基因多态性谷氨酸向天冬氨酸转换,这可能是与高血压相关系的最有前景的基因多态性[17]。

与对照组比较,这个基因多态性在原发性高血压患者中的频率增加,且与降压药的抗药性相关,但不影响NOS的活性。

但是其他研究在原发性高血压患者中还发现了一些不同的基因多态性,它们的频率也不尽相同[18]。

e NOS基因多态性可能只引起NO水平微小的变化,因此,这些基因多态性的作用只有当存在其他影响因素时才变得很重要。

NO的供体硝普钠对原发性高血压患者和正常血压人群血管舒张功能相同,提示平滑肌细胞的环磷酸鸟苷信号途径是正常的。

原发性高血压患者对乙酰胆碱缺乏血管反应,但对缓激肽刺激产生的肾上腺素的反应是正常的。

这些研究结果提示,与原发性高血压相关的内皮功能失调是由引起NOS活化的信号途径选择性异常引起的。

有些研究者认为血管紧张素转换酶抑制剂对原发性高血压患者的降压作用是通过增加缓激肽的形成,增加NO的形成来实现的[19]。

另外一个研究提示,原发性高血压患者NO 基础量的下降是由于循环中不对称二甲基精氨酸水平的升高,但这点尚未得到确认[20]。

2.4　NO与血栓形成　正常的血管内皮在血栓形成中起重要作用。

在血栓形成过程中生成的凝血酶以及血小板聚集时释放的腺苷二磷酸和52羟色胺都能使细胞内钙离子浓度明显上升并生成NO,NO进入血小板,活化糖皮质激素,增加环磷酸鸟苷,使血小板不易聚集;血小板也有NOS,其合成的NO可防止血小板黏附、聚集[21]。

血栓形成时,如果内皮功能正常,则由于血小板聚集时生成和释放的物质导致NO 释放,故可保持血管开放;但如果内皮受损,血小板聚集释放的细胞因子会引起强烈的缩血管效应。

缓激肽则具有反馈作用,作为激动剂可以促进血小板释放NO。

前列腺素则可增强此效应,NO也有增强前列环素的抗血小板聚集作用,两者产生协同效应。

2/3的AS合并血栓患者有发生脑卒中的可能,故根据此原理,内皮源性的NOS的上调可以来预防脑卒中[22]。

2.5　NO与缺血再灌注损伤　缺血与再灌注早期,出现内皮依赖的冠状动脉扩张功能损伤,NO合成障碍,并且有心肌白细胞浸润和心肌细胞的坏死。

因而,冠状动脉的内皮细胞合成NO减少是缺血再灌注损伤的重要病理基础[23]。

3　结　语
NO作为一个心血管疾病的保护因素,正在被人们逐渐认识清楚,但是,仍然需要进一步深入地研究。

体内NO的平衡也是十分重要的,失衡会使NO 成为心血管的损伤因素,另外,在心血管疾病的治疗中,需要注意的是,在积极利用NO的保护作用的同时,也要减少其他危险因素的危害。

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收稿日期:2009207222　修回日期:2009211224
Fas系统与部分凋亡相关性疾病关系的研究进展
邢智伟△(综述),李云霞※(审校)
(内蒙古医学院附属医院肿瘤内科,呼和浩特010050)
中图分类号:R730 文献标识码:A 文章编号:100622084(2010)0120033203
摘要:Fas系统作为调节人体凋亡的重要因子,在众多凋亡相关性疾病,如弥漫性间质性肺疾病、心力衰竭、移植排斥反应、肿瘤等中均起重要作用。

Fas系统可以与疾病之间相互影响, Fas系统功能正常时,可使异常细胞凋亡;Fas系统功能异常时,异常细胞可以逃避免疫监视得以存活并形成疾病,进一步影响Fas系统的稳定。

研究表明,Fas系统的变化不仅可以判断人体疾病的状态,而且对于疾病的治疗有重要的指导意义。

关键词:Fas系统;细胞凋亡;凋亡相关性疾病
Study Progress of Rel a ti on between Fa s System and Apoptosis2rel a ted Part D isea se　X I NG Zhi2 w ei,L I Yun2xia.(D epart m ent of O ncology,the Affiliated Hospital of Inner M ongolia M edical College, Hohhot010050,China)
Abstract:Fas syste m as an i m portant fact or in regulating apop t osis in the human body,which p layed i m portant r oles in a number of apop t osis2related diseases,such as diffuse interstitial lung dis2 ease,heart failure,trans p lant rejecti on,cancer,etc.Fas syste m and diseases t o influence each other, when Fas syste m functi on was nor mal,abnor mal cells can apop t osis,Fas syste m was abnor mal,the ab2 nor mal cells can evade i m mune surveillance t o survive and devel op the disease which can further influ2 ence the stability of Fas system.Studies have shown that Fas syste m not only can deter m ine the changes in the state of human disease,but als o have i m portant guidance for disease treat m ent.
Key words:Fas system;Apop t osis;Apop t osis2related diseases
细胞凋亡即细胞的程序性死亡,其对维持机体
自身平衡与稳定起着非常重要的作用。

凋亡在多种
细胞中均可发生,包括炎症细胞、免疫细胞、肺泡上
皮细胞、成纤维细胞、肿瘤细胞等等。

适度凋亡可以
帮助组织恢复正常结构和功能。

反之,凋亡异常则会促进病情的发展。

Fas/Fas L 作为介导细胞凋亡的一对蛋白质,是调控细胞凋亡的重要因子,在人体细胞凋亡、免疫赦免、维护机体稳态平衡有重要的生理功能[123]。

Fas与Fas L结合,可使表达Fas的细胞凋亡,从而杀伤异常细胞;异常细胞也可利用Fas系统攻击机体免疫细胞而达到逃避免疫监视。

目前研究表明Fas/Fas L在许多凋亡相关性疾病,尤其在恶性肿瘤中表达异常,并与其形成和发展相
关。

研究Fas系统对疾病的诊断及治疗有一定指导意义。

1　Fa s系统的结构及基本生物学特性
1.1　Fas系统的结构　Fas抗原由日本Yonehara实验室发现。

纯化的相对分子质量为40左右的糖蛋。