第九章 脂代谢

二、饱和脂肪酸的从头合成
乙酰CoA的运转
根据用含同位素乙酸(CD314COOH)喂大鼠的实验结果， 发现大鼠肝脏脂酸分子含有此两种同位素，D出现在甲基及 碳链中，而14C则出现于碳链的间位碳(CD3 14CH2-CD214COOH），这说明从乙酸可以合成脂酸。经进一步的研究， 阐明了合成脂肪酸的前体为乙酸与CoA结合的乙酰CoA。 脂肪酸的合成是在胞液中进行的，反刍动物吸收的发酵 产生的乙酸可以直接进入胞液转变成乙酰CoA，而非反刍 动物的乙酰CoA大多来自糖的氧化分解，须通过线粒体膜 从线粒体内转移到线粒体外的饱液中来才能利用。线粒体 膜并不允许CoA的衍生物自由通过， 因而乙酰CoA借助于 一个称为柠檬酸-丙酮酸循环的转运途径实现上述转移。
脂肪酸β-氧化的过程
脂肪酸的β-氧化作用是指脂肪酸在一系列酶的作 用下，在α,β-碳原子之间断裂，β-碳原子氧化成羧基， 生成含2个碳原子的乙酰-CoA和较原来少2个碳原子的 脂肪酸。 脂肪酸的β-氧化是在线粒体基质内进行。在氧化 开始之前，胞液中的脂肪酸需先行活化，变为脂酰 CoA(亦称活性脂酸)，脂酰CoA与肉碱结合进入线粒体。 在线粒体中活化的脂肪酸再经过氧化，水化，再氧化 和硫解四个过程产生一分子的乙酰CoA和比原脂肪酸 少两个碳原子的脂酰CoA。
α-氧化和ω-氧化
酮体的生成和利用
在正常情况下，脂肪酸在心肌、肾脏、骨骼肌等组 织中能彻底氧化生成CO2和H2O。但在肝细胞中的氧化则 不很完全，经常出现一些脂肪酸氧化的中间产物即酮体。 酮体是乙酰乙酸(约占30%)，β-羟丁酸(约占70%)和丙 酮(极少量)的统称。 酮体在肝细胞线粒中由乙酰CoA缩合而成，但需要到 肝以外的组织去利用，所以正常血液中也含有少量酮体， 但在饥饿或病理情况下(如糖尿病)，糖的来源或氧化供能 障碍，脂动员增强，脂肪酸就成了人体的主要供能物质。 若肝中合成酮体的量超过肝外组织利用酮体的能力，二者 之间失去平衡，血中浓度就会过高，导致酮血症和酮尿症。 乙酰乙酸和β-羟丁酸都是酸性物质，因此酮体在体内大量 堆积还会引起酸中毒。
产物 脂酰CoA 7分子NADH 7分子FADH2 8分子乙酰CoA 合计 形成ATP数目 1×（-2）= -2 7×3=21 7×2=14 8×12=96 21+14+96-2=129 7次β-氧化过程，可 产生8分子乙酰CoA 说明 在脂肪酸活化时要 消耗两个高能键
不饱和脂肪酸的氧化
人体内约有1/2以上的脂肪酸是不饱和脂肪酸，食物 中也含有不饱和脂肪酸。 不饱和脂肪酸氧化途径与饱和脂肪酸基本相同，但 由于自然界不饱和脂肪酸为顺式双键，且多在第9位，而 β-氧化中的烯脂酰CoA水化酶和羟脂酰CoA脱氢酶又具高 度立体异构特异性，所以不饱和脂肪酸的氧化除β-氧化的 全部酶外，还需异构酶和还原酶的参加。
游离的丙酸首先在硫激酶的 催化下与CoA作用生成丙酰 CoA，此过程消耗ATP的两个 高能键。 在丙酰CoA羧化酶的催化下， 丙酰CoA与HCO3－结合形成D甲基丙二酸单酰CoA。 D-甲基丙二酸单酰CoA在甲 基丙二酸单酰CoA变位酶催化 下形成琥珀酰CoA，此酶需要 B12辅酶。
脂肪酸氧化的其途径
酮体的利用
在肝脏中形成的乙酰乙酸 和β-羟丁酸进入血液循环后送至 肝外组织(心脏、肾脏、脑及肌 肉中)通过三羧酸循环氧化。 在肝外组织细胞的线粒体内， β-羟丁酸经β-羟丁酸脱氢酶作用， 被氧化生成乙酰乙酸。 乙酰乙酸与琥珀酸单酰CoA在 琥珀酰CoA转硫酶或乙酰乙酸硫 激酶作用下，生成乙酰乙酰CoA， 经硫解酶的作用下生成两分子乙 酰CoA。 丙酮不能按上述方式氧化，它 可随尿排出。
单不饱和脂肪酸 的氧化：
油酸(十八碳-Δ9-顺 单烯脂酸)经3次β-氧化 后，9位顺式双键转变 为3位顺式双键，由于 3位双键不是水化酶的 正常底物，必须在异 构酶的作用下再次被 转变为2位反式双键后 才能继续进行β-氧化。
多不饱和脂肪酸的氧化：
亚油酸(十八碳-Δ9，-顺，Δ12-顺-二烯酸)经过三 次β-氧化后形成十二碳-Δ3-顺，Δ6-顺二烯脂酰CoA， 在异构酶的催化下3位顺式转变为2位反式双键后继 续进行β-氧化，当释放出一分子乙酰CoA后，6位双 键转变为4位顺式双键，在烯脂酰CoA脱氢酶的作用 下形成2，4-二烯脂酰CoA，然后又在2，4-二烯脂酰 CoA还原酶的作用下转变为3位反式双键，再次被异 构酶催化生成Δ2-反烯脂酰CoA后继续进行β-氧化。 所以，单不饱和脂肪酸要比正常β-氧化多一种酶即 异构酶，而多不饱和脂肪酸则要多两种酶，即异构 酶和还原酶。
脂肪酸的活化：脂肪酸在进行β-氧化前，在细胞质内必须先被激
活成脂酰-CoA，该反应由脂酰-CoA合成酶催化，需要ATP和CoA参与。
在体内焦 磷酸(PPi)很快 被焦磷酸酶水 解成无机磷 酸．以保证反 应的进行。可 见在脂肪酸的 活化过程中消 耗了两个高能 磷酸键。
脂酰CoA进入线粒体：
催化脂肪酸β-氧化的酶系在肝细胞线粒体基质中，但长链脂酰 CoA不能自由通过线粒体内膜，细胞质内的脂酸是要先与一种脂酸 载体结合才能透过线粒体内膜，进入线粒体进行氧化。 转运脂酰-CoA的载体是肉毒碱，即L-β羟基-γ-三甲基氨基丁酸。 它可将脂肪酸以酰基形式从线粒体膜外转运至膜内。
脱氢：进入线粒体中的脂酰CoA在由脂酰CoA脱氢酶
催化，在其α和β碳原子上各脱去一个氢原子生成具有反 式双键的α、β-烯脂肪酰辅酶A。辅基为FAD。
水化：由烯酰CoA水合酶催化，生成具有L-构型的β羟脂酰CoA。
脱氢：是在β-羟脂酰CoA脱氢酶(辅酶为NAD+)催化
下，β-羟脂肪酰CoA脱氢生成β酮脂酰CoA。
脂肪的供能效应
脂肪是生物体的能量提供者。1g脂肪彻底氧化可放出 38kJ能量，比1g糖或蛋白质放出的能量大一倍以上，因此 脂肪是生物体内贮藏能量最多的物质。每1g蛋白质、糖和 脂肪所产生的代谢能量比较为：
1g糖 1gቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ肪
17kJ 38kJ
这样大的能量差异是因为脂肪是非极性的，它以近于 无水的形式储藏着，而糖类和蛋白质均具有极性，它们以 高度水合形式储藏着。1g干燥的糖原约结合2g水，所以实 际上1g脂肪所贮存的能量为1g水合糖原贮存的9倍多。这 就说明了为什么在进化过程中选择脂肪作为能量的储备形 式。
硫解：由β-酮硫解酶催化，β-酮酯酰CoA在α和β碳原
子之间断链，加上一分子辅酶A生成乙酰CoA和一个少两 个碳原子的脂酰CoA。
脂肪酸β氧化反应全过程
脂肪酸氧化过程 中能量的生成
脂肪酸β-氧化是 体内脂肪酸分解的主 要途径，脂肪酸氧化 可以供应机体所需要 的大量能量。
1分子棕榈酸经过β氧化可产生ATP分子数
酮体的生成过程：
二分子乙酰CoA在硫解酶作用下脱去 一分子辅酶A，生成乙酰乙酰CoA； 在3-羟-3-甲基戊二酸单酰CoA (HMGCoA)合成酶催化下，乙酰乙酰 CoA再与一分子乙酰CoA反应，生成3羟-3-甲基戊二酸单酰CoA ，并释放出 一分子辅酶A； HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成 乙酰乙酸和乙酰CoA； β-羟丁酸脱氢酶催化乙酰乙酸加氢还 原，生成β-羟丁酸，少量乙酰乙酸可自 行脱羧生成丙酮。 酮体生成的全套酶系位于肝细胞 线粒体的内膜或基质中，其中 HMGCoA合成酶是此途径的限速酶。 除肝脏外，肾脏也能生成少量酮体。
第九章 脂类代谢
生物化学
教 学 内 容
概述 脂肪的分解代谢 脂肪的合成代谢 磷脂和胆固醇的代谢
第一节 概述
教 学 内 容
脂类的概念 脂类的生物学功能
一、脂类的概念
脂类是生物体内一大类重要的有机化合物。它是指 一类在化学组成和结构上有很大差异，但都有一个共 同特性，即不溶于水而易溶于乙醚、氯仿等非极性溶 剂的物质。 脂类可按其不同的组成分成四大类 ：
单纯质脂类(单脂)：包括脂肪和蜡； 复合质脂(类脂)： 包括磷脂和糖脂等； 萜类和固醇类：均为异戊二烯的衍生物； 衍生脂：如甘油、脂肪酸及其衍生物等。
二、脂类的生物学功能
氧化放能，供给机体利用，氧化1g脂肪放出能 量38kJ，脂肪不仅含有较高热量而且贮存在体 内所占体积也小。 作为生物体对外界环境的屏障，防止机体热量 的散失，而且也是许多组织和器官的保护层。 此外，脂肪还能帮助食物中脂溶性维生素(A、 D、E、K)的吸收。 构成生物膜的重要结构组分，如磷脂、糖脂、 固醇等。作为细胞的表面物质，脂类与细胞识 别、种属特异性和组织免疫等有密切关系。
α氧化：在α-氧化途径中长链脂肪酸的α-碳在加单氧 酶的催化下氧化成羟基生成α-羟基脂酸。羟酸可转变 为酮酸，然后氧化脱羧转变为少一个碳原子的脂肪酸。 ω-氧化：脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒体中进行，由 加单氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羟化生成ω羟脂肪酸，再经ω醛脂肪酸生成α、ω-二羧酸，然后在 α-端或ω-端活化，进入线粒体进入β-氧化，最后生成琥 珀酰CoA。
第二节 脂肪的分解代谢
教 学 内 容
脂肪的酶促降解 甘油的氧化分解 脂肪酸的氧化分解
一、脂肪的酶促水解
在人和动物的消化道内存在着脂肪酶，它把食物中的脂肪水解成甘 油和脂肪酸的过程称为脂肪的消化。 脂肪是动植物体内的重要贮能物质。当机体需要时，这些贮存在脂 肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂肪酸和甘油，被其他组织 氧化利用，这一过程称为脂肪的动员作用。
二、甘油的氧化分解
脂肪水解的产物之一甘油在组织细胞内由甘油激酶的 催化下，转变为α-磷酸甘油，然后脱氢生成磷酸二羟丙酮， 后者循糖的分解途径进一步代谢或者进入糖的异生途径转 变为葡萄糖或糖原。
NAD+
NADH+H+
三、脂肪酸的分解代谢
脂肪酸的β-氧化
脂肪酸的氧化分解可以在动物体内各种组织细胞 中进行，这是细胞获得能量供应的重要来源之一。组 织细胞既可以从血液中摄取脂肪酸，也可通过自身水 解脂肪而得到。
多不饱和脂肪酸的氧化
奇数碳脂酸的β-氧化：
上面所述的脂酸β-氧化途径是对偶数碳脂酸而言。存 在于人和动物体内的脂肪酸，虽然绝大多数都是含有偶数 碳原子的，但也含极少量的奇数碳原子脂肪酸，如：在某 些植物、海洋生物和石油酵母等体内还含有奇数碳脂酸， 纤维素在反刍动物瘤胃中发酵产生挥发性低级脂肪酸，主 要是乙酸(70％)，其次是丙酸(20％)和丁酸(10％)。其中丙 酸是奇数碳原子的脂肪酸。 这些为数很少的奇数碳脂酸也可经β-氧化途径进行代 谢。所不同者，偶数碳脂酸氧化的产物为2分子乙酰CoA， 而经过β-氧化除生成乙酰CoA外还生成一分子丙酰CoA， 乙酰CoA照偶数碳脂酸氧化后进入三羧酸循环。丙酰CoA 则转变为琥珀酰CoA后进入三羧酸循环。
脂酰基通过与肉碱结合 进入线粒体的转运机制
线粒体内膜的外侧及内侧分 别有肉毒碱脂酰转移酶I和酶II， 两者为同工酶。位于内膜外侧的 酶I促进脂酰coA转化为脂酰肉毒 碱，后者可借助线粒体内膜上的 转位酶(或载体)，转运到内膜内侧， 然后，在酶II催化脂酰肉毒碱释放 肉毒碱，后又转变为脂酰CoA。 这样原本位于胞液的脂酰CoA穿 过线粒体内膜进入基质而被氧化 分解。 脂酰CoA转入线粒体是脂肪 酸β-氧化的主要限速步骤，肉碱脂 酰转移酶I是其限速酶。当脂肪动 员作用加强时，机体需要脂肪酸 供能，此时肉碱脂酰转移酶I的活 性增加，脂肪酸的氧化增强，而 脂肪合成时，丙二酸单酰CoA的 增加则抑制这个酶的活性。
Knoop 实验：为了弄清脂肪酸在细胞中的分解过程，1904年，
德国生物学家Franz Knoop(弗朗兹· 科诺普)教授利用在体内不易降解的 苯基作为标记物连接在脂肪酸的甲基末端，然后喂狗或免。Knoop发现， 当喂的是苯环标记的奇数碳脂肪酸时，尿中检测出的是马尿酸(苯甲酸 和甘氨酸的结合物)；如果是偶数碳，则尿中排出的是苯乙尿酸(苯乙酸 和甘氨酸的结合物)。 因此Knoop认为，脂肪酸在体内的氧化分解是从羧基端β-碳原子 开始的，碳链逐次断裂，每次产生一个2碳单位，即乙酰CoA。这就是 所谓的脂肪酸β-氧化学说。后来的同位素示踪技术证明了其正确性。
第三节 脂肪的合成代谢
教 学 内 容
α-磷酸甘油的生物合成 饱和脂肪酸的从头合成 脂肪酸碳链的延长和减饱和 脂肪的合成
引言：哺乳动物的肝脏和脂肪组织是合成
脂肪，即甘油三酯的最活跃的组织。高等 动物合成甘油三酯所需要的前体是α-磷酸甘 油和脂酰CoA。
一、α-磷酸甘油的合成
合成脂肪所需的L-α-磷酸甘油可由糖 酵解产生的磷酸二羟丙酮在磷酸甘油脱H 酶的作用下还原而成，亦可由脂肪水解产 生的甘油与ATP在甘油激酶的作用下作用 而成。