新型兴奋性氨基酸受体拮抗剂

新型兴奋性氨基酸受体拮抗剂

兴奋性氨基酸(EAA)是哺乳动物脑内的一种内源性神经递质，传递中枢神经系统的大多数兴奋作用。但EAA及其结构类似物的过量释放对神经元有明显的毒性作用。

过量EAA的持续作用可能导致细胞的急性死亡，而过量EAA的短暂作用可能引起细胞的慢性溃变，细胞的慢性溃变导致各种神经溃变性疾病。 EAA受体拮抗剂能有效地阻断EAA的兴奋毒性作用，因而，从EAA受体拮抗剂中寻找全新的神经系统药物，特别是神经溃变性疾病(如脑缺血性损伤、早老性痴呆、癫痫、巴金森氏症、亨廷顿氏症等)的预防药和治疗药成为近年来神经系统药物研究的主攻方向之一。

根据我们自己的研究成果并参考国外最新进展情况，我们设计了两类新结构类型的化合物。采用了11条合成路线，共得到40个目的物，其中38个为新化合物。

对所得到的部分目的物，进行了NMDA受体甘氨酸位点的竞争性结合实验，结果显示，所测定的目的物均具有不同程度的NMDA受体甘氨酸位点竞争性拮抗活性，IC50为100～10- ~5μM。部分目的物还进行了抗脑室注射NMDA引起惊厥的整体动物实验及抗神经细胞缺氧耐受实验，结果也显示所测目的物均具有不同程度的活性。

其余目的物的药理评价正在进行中。对所有目的物，均在SGI工作站上进行了分子力学计算和分子优势构象的三维图形显示和比较，并进行了初步的构效关系分析。

目前已合成的化合物，不但具有相似于或强于文献报道化合物的拮抗活

性，而且在进一步的结构优化方面有广阔的发展余地，提供了极有意义的先导物。