药物遗传学

一、异烟肼代谢
异烟肼（ 异烟肼（isoniazid，INH）是异烟酸和肼的化合物。 ， ）是异烟酸和肼的化合物。
由肾排出
快灭活者（ inactivator） 快灭活者 （ rapid inactivator ） ： 口服异烟 肼后， 药物可被较快灭活， 血浆半衰期为45 45～ 肼后 ， 药物可被较快灭活 ， 血浆半衰期为 45 ～ 110分钟 分钟。 110分钟。 慢灭活者（ inactivator）： ）：口服异烟 慢灭活者（slow inactivator）：口服异烟 肼后，药物灭活缓慢， 肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间 的高浓度水平，血浆半衰期为2 4.5小时 小时。 的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。
异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应 ： 在治疗效应方面： 在治疗效应方面：
因快灭活者异烟肼血浆浓度较低， 因快灭活者异烟肼血浆浓度较低，所以痰菌消 失慢，且易出现耐异烟肼菌株。 失慢，且易出现耐异烟肼菌株。 乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大程度 上取决于治疗方案。 上取决于治疗方案。
在不良反应方面 慢灭活者——多发性神经炎 多发性神经炎 慢灭活者
慢灭活者 埃及人：83% 埃及人：83% 白种人和黑种人：49～68% 白种人和黑种人：49～68% 黄种人：5～20% 黄种人： 20% 爱斯基摩人： 爱斯基摩人：5%
案例13-2 案例
患者王某， 右附件区占位”入院。 患者王某，女，39岁，以“右附件区占位”入院。入院 岁 后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。 后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用 常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱全麻诱 常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱全麻诱 气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉， 导，气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维 持肌松。手术顺利。但术后25min患者呼吸幅度仍小， 患者呼吸幅度仍小 持肌松。手术顺利。但术后 患者呼吸幅度仍小， 意识未清醒。 lh，患者清醒，呼之睁眼，握力、 意识未清醒。近lh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试 左右无好转。 验(一)，静脉注射新斯的明 一 ，静脉注射新斯的明1mg，10min左右无好转。 ， 左右无好转 经过重新机械通气等处理，患者在术后180min方逐步 经过重新机械通气等处理，患者在术后 方逐步 恢复肌力，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达17次 恢复肌力，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达 次／ 丁酰胆碱酯酶活性0.27kU／L(正 min。术后测得患者丁酰胆碱酯酶活性 。术后测得患者丁酰胆碱酯酶活性 ／ 正 常值4.9kU／L～11.9kU／L)。 常值 ／ ～ ／ 。 临床诊断：患者为琥珀酰胆碱敏感性。 临床诊断：患者为琥珀酰胆碱敏感性。 琥珀酰胆碱敏感性
案例13-4 案例
患者陈某，女，30岁，因“中期妊娠子宫破裂”急诊入 患者陈某， 岁 中期妊娠子宫破裂” 采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。 院。采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。以常 规剂量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰胆碱诱导麻醉 麻醉， 规剂量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰胆碱诱导麻醉，但气管 插管较困难。插管后继以芬太尼、维库溴铵静注， 插管较困难。插管后继以芬太尼、维库溴铵静注，吸入安 氟醚以维持麻醉并开始手术。随后发现患者心动过速， 氟醚以维持麻醉并开始手术。随后发现患者心动过速，血 压升高超过正常值。 压升高超过正常值。而手术医生在开腹后即感到腹肌较紧 至手术完成准备关腹时，患者腹肌已呈明显紧张状态， 张，至手术完成准备关腹时，患者腹肌已呈明显紧张状态， 关腹困难，因此给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随后， 关腹困难，因此给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随后，患 心跳升高至170～190次／分，体温骤升至 体温骤升至42.3℃ ， 者心跳升高至 ～ 次 ℃ 全身皮肤显著红热， 增高，呼吸深快， 全身皮肤显著红热，PCO2 增高，呼吸深快，BP 180～ ～ 170／110～100mmHg，并见全身骨骼肌强直，呈角 ／ ～ ，并见全身骨骼肌强直， 弓反张状。 弓反张状。 临床诊断：恶性高热。 临床诊断：恶性高热。
三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症 葡萄糖(glucose(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)
维持红细胞 稳定
过多的H (1) 过多的 H2O2 首先使血红 蛋白β 蛋白β链表面半胱氨酸的巯基 氧化， 随即血红蛋白的4 氧化 ， 随即血红蛋白的 4 条多 肽链因接触面不稳定而散开。 肽链因接触面不稳定而散开。 (2) 进一步氧化血红蛋白内 部的巯基，使血红蛋白变性， 部的巯基，使血红蛋白变性， 形成变性珠蛋白小体（ 形成变性珠蛋白小体 （ Heinz 小体） 并附着于红细胞膜上。 小体），并附着于红细胞膜上。 (3)H2O2还可氧化红细胞膜上 的巯基， 的巯基，故这种红细胞容易被 破坏。 破坏。 )NADPH的减少本身也降低 (4)NADPH的减少本身也降低 了红细胞对H 的抵抗性。 了红细胞对 2O2的抵抗性。
第十三章 药物遗传学
Chapter 13 Pharmacogenetics
药物遗传学（pharmacogenetics） 药物遗传学（pharmacogenetics）:又称 药理遗传学， 药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发 展起来的边缘学科。 展起来的边缘学科。它主要研究机体的遗 的影响， 传因素对药物代谢和药物反应的影响， 特别是遗传因素引起的异常药物反应。
案例13-3 案例
患儿陈某， 患儿陈某，男，9岁，因发热 天，面色黄、解茶色尿 天 岁 因发热4天 面色黄、解茶色尿1天 入院。入院前4天患儿因发热 天患儿因发热（ 入院。入院前 天患儿因发热（38.4℃）服用磺胺类药和 ℃ 解热镇痛药，服药后体温下降。 天前患儿不明原因出现 解热镇痛药，服药后体温下降。2天前患儿不明原因出现 头晕、乏力、面色苍白， 天前症状加重出现面黄、 天前症状加重出现面黄 头晕、乏力、面色苍白，1天前症状加重出现面黄、解茶 色尿、阵发性脐周痛等症状 无呕吐和发热症状。 等症状， 色尿、阵发性脐周痛等症状，无呕吐和发热症状。体格检 一般情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染， 查：一般情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻 压痛。辅助检查：血常规：Hb70g/L；尿常规：尿胆原 压痛。辅助检查：血常规： ；尿常规： ++，尿胆红素 ；Heinz小体（+）， G6PD/6PGD 小体（ ）， ，尿胆红素+； 小体 ），其父 定量比值0.43（正常值﹥1.0），其父 （正常值﹥ ），其父G6PD/6PGD定 定 定量比值 量比值为1.70，其母 定量比值为0.75。 量比值为 ，其母G6PD/6PGD定量比值为 定量比值为 。 临床诊断： 缺乏症， 临床诊断： G6PD缺乏症，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。 缺乏症 伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。
发生化学反应生成异烟腙 异烟腙， 异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导致
维生素B VitB6失活，从而导致维生素B6缺乏性神经损害。 失活，
快失活者——异烟肼肝炎 快失活者 异烟肼肝炎
N－乙酰基转移酶
异烟肼
乙酰异烟肼
降解
异烟酸＋ 异烟酸＋乙酰肼 肝内形成酰化剂 导致肝组织坏死 导致肝组织坏死
可能引起G6PD缺乏者发生溶血的药物 可能引起G6PD缺乏者发生溶血的药物 G6PD
类 别 药 物
氨基喹啉类 砜类 磺胺类 硝基呋喃类 镇痛药 其它
伯氨喹啉、氯喹、扑疟喹啉、 伯氨喹啉、氯喹、扑疟喹啉、戊氨喹啉 氨苯砜、亚磺氨苯砜、 氨苯砜、亚磺氨苯砜、噻唑砜 氨苯磺胺、磺胺醋酰 、 磺胺异恶唑 、 柳氮磺胺吡 氨苯磺胺 、 磺胺醋酰、磺胺异恶唑、 啶、磺胺对甲氧嘧啶 呋喃妥因、呋喃唑酮、 呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林 乙酰水杨酸、非那西丁、 乙酰水杨酸、非那西丁、乙酰苯胺 维生素K（水溶性同类物）、萘、羧苯磺胺、二巯 维生素K 水溶性同类物） 羧苯磺胺、 基丙醇、亚甲兰、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、 基丙醇、 亚甲兰、 乙酰苯肼、 苯肼、 氨甲苯酸、 萘啶酸、新砷凡那明、奎宁、奎尼丁、氯霉素 萘啶酸、新砷凡那明、奎宁、奎尼丁、
G6PD缺乏 G6PD缺乏 女性杂合子 酶活性约70% 酶活性约70% 女性杂合子 酶活性约30% 酶活性约30%
G6PD变异型分类（ G6PD变异型分类（根据酶活性及临床表现 ）： 变异型分类 ：
Ⅰ类：酶活性严重缺乏（活性几乎为0） 酶活性严重缺乏（活性几乎为0 伴先天性非球形细胞溶血性贫血 特点：无诱因， 特点：无诱因，反复出现慢性溶血 Ⅱ类：酶活性严重缺乏（﹤10%）伴代偿性溶血 酶活性严重缺乏（ 10%） 特点：诱因作用下， 特点：诱因作用下，可诱发急性溶血 Ⅲ类：酶活性轻度至中度缺乏（10%-60%） 酶活性轻度至中度缺乏（10%-60%） 特点： 特点：伯氨喹啉类药物可致溶血 Ⅳ类：酶活性轻度降低或正常（60%～100%） 酶活性轻度降低或正常（60%～100%） 特点： 特点：一般不发生溶血 Ⅴ类：酶活性增高 特点：此类极为罕见， 特点：此类极为罕见，且无临床症状
G6PD基因(Xq28): X连锁不完全显性
男性半合子呈显著酶缺乏。 男性半合子呈显著酶缺乏。 女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏。 女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏。 酶活性20～ ——X 酶活性20～70% ——X染色体随机失活 20 正常
X染色体 随机失活 或
Contents
第一节 药物反应的遗传基础 第二节 环境因子反应的遗传基础 第三节 药物基因组学
第一节 药物反应的遗传基础
药物的代谢过程： 药物的代谢过程：
药物
膜蛋白转运 膜蛋白转运
结构基因
吸收wenku.baidu.com
与血清蛋白结合运输 血清蛋白结合运输
分布
与靶细胞（受体）相互结合 与靶细胞（受体）
生物转化（降解、解毒---） 生物转化（降解、解毒---） --一系列酶 一系列酶促反应
N—乙酰基转移酶 乙酰基转移酶 基因簇定位 基因簇定位 ：8p21.1– p23.1 快灭活者： 快灭活者：RR 慢灭活者：rr 慢灭活者： 杂合子： （ 杂合子：Rr（具有中等水平的乙酰化 灭活速度） 灭活速度）
NAT1 （芳基胺药物的乙酰化） 芳基胺药物的乙酰化） NAT2 （异烟肼等药物的乙酰化灭活，有遗传多态性；外显子 异烟肼等药物的乙酰化灭活，有遗传多态性； 发生不同形式的点突变，则肝脏N 乙酰基转移酶不稳 发生不同形式的点突变，则肝脏N—乙酰基转移酶不稳 活性降低，成为慢灭活型。） 定，活性降低，成为慢灭活型。） ANTP（假基因） （假基因
二、 琥珀酰胆碱敏感性
丁酰胆碱酯酶 (伪胆碱酯酶 伪胆碱酯酶) 伪胆碱酯酶
CH2-COOH-胆碱 CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱 (有活性） CH2-COOH CH2-COOH-胆碱 琥珀酰单胆碱 （无活性） CH2-COOH CH2-COOH 琥珀酸
＋胆碱
呼吸暂停延长
伪胆碱酯酶(BCHE)： 伪胆碱酯酶(BCHE)：3q26.1 – 3q26.2 (BCHE) 变异型伪胆碱酯酶与其底物的结合力 比正常伪胆碱酯酶低，因而水解琥珀酰 比正常伪胆碱酯酶低， 胆碱的效力差。 胆碱的效力差
排泄
案例13-1 案例
患者1张某， 患者 张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型 张某 岁 肺结核进展期。强化期用异烟肼 利福平、 异烟肼、 肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪 酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固 酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药； 每日给药 期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药 间日给药。 期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规 律治疗约3周后方转为阴性 治疗1月余后 周后方转为阴性。 月余后， 律治疗约 周后方转为阴性。治疗 月余后，出现 右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。 肝功能损害表现 右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血 浆半衰期约为70分钟 分钟。 浆半衰期约为 分钟。 患者2李某 李某， 患者 李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润 岁 周半后痰结核菌检查即 型肺结核进展期。治疗1周半后 型肺结核进展期。治疗 周半后痰结核菌检查即 为阴性。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性 为阴性。治疗近 个月时出现双下肢远端对称性 分布的深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。 多发性神经炎表现 分布的深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异 烟肼血浆半衰期约为200分钟。 分钟。 烟肼血浆半衰期约为 分钟