聚(癸二酸-衣康酸)的合成及表征

聚（癸二酸-衣康酸）的合成及表征
袁军，邓明进，沈喜洲
武汉工程大学化工与制药学院，武汉（430073）
摘要：将癸二酸和衣康酸分别与乙酸酐反应合成相应的混合酸酐，再将两者的混合酸酐在催化剂乙酸镉作用下以不同的摩尔比真空熔融缩聚得到了相对分子质量较高的聚（癸二酸-衣康酸）P(IA-co-SA)共聚酸酐，分别用TG、1H-NMR、FT-IR、GPC等手段对混合酸酐和共聚酸酐进行了表征，并研究了共聚酸酐在磷酸盐缓冲溶液中的体外降解性能。

关键词：聚（癸二酸-衣康酸），聚酸酐，体外降解，熔融缩聚
聚酸酐作为一类新的可生物降解高分子材料，由于其优良的生物相容性和表面溶蚀性，在医学领域正得到愈来愈广泛的应用。

关于聚酸酐的研究，可追溯到1909年，由Bucher 和Slade[1]首次合成的聚对苯二甲酸酐(PTA)和聚间苯二甲酸酐(PIPA)，但由于此类芳香族聚酸酐熔点太高，溶解性极低，因而没有得到应用。

到了30年代，Hill和Carothers[2]合成了一系列脂肪族聚酸酐，希望能代替一些聚酯、聚酰胺等用于纺织行业，其中聚癸二酸酐(PSA)具有良好的成纤性能和机械性能。

但由于酸酐键的水解不稳定性，使它们很快失去强度和柔软性能。

到了80年代初期，以美国麻省理工大学教授Langer[3]为首的研究小组利用聚酸酐的不稳定性，开发出可生物降解的高分子材料，成功地用于药物控制释放领域，从此开创了聚酸酐研究和应用的新纪元。

作为一类新型药物控释材料，经过系统研究，1996年，聚[1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸]共聚物(P(CPP-SA))获FDA批准应用于复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗[4]。

与聚酯相比，聚酸酐具有降解速度调解范围广、表面溶蚀降解等特点。

同时，通过对聚酸酐的化学结构进行分子设计，还可获得能满足不同使用要求的载体材料。

在众多聚酸酐材料的研究领域中，脂肪族聚酸酐及其共聚酸酐已有较多的研究报道，但对于以不饱和脂肪族二元酸衣康酸为原料的聚酸酐的研究还未见有报道。

由于衣康酸采用生物发酵法[5,6]制成，不同于其它二元羧酸依赖于石化产品的分离，在能源危机日益严重的今天，衣康酸不断显示出它在同类产品中的优越性。

同时，衣康酸分子内含有一个碳碳不饱和双键，在用于合成聚酸酐材料的后期可以考虑将碳碳不饱和双键通过引发剂引发聚合、热聚合或紫外光引发聚合而生成一种交联结构，提高其机械强度，从而克服一般聚酸酐较脆、缺乏必要抗拉强度的缺点。

因此我们以衣康酸和另一种脂肪族二元酸癸二酸为原料，在一定条件下进行共聚而得到了一类新的不饱和聚酸酐材料。

1 实验部分
1.1 实验药品
癸二酸（分析纯，天津化学试剂公司，使用前用无水乙醇重结晶）；衣康酸(工业级，质量分数为98％，淄博市临淄大荣精细化工厂提供)；乙酸酐（分析纯，成都科龙化工试剂厂，使用前新蒸）；乙酸镉（分析纯，天津市苏庄化学试剂厂）；丙酮（分析纯，武汉中南化工试剂公司），无水乙醚（分析纯，天津科密欧试剂公司），石油醚（60-90℃，分析纯，上海化学试剂公司），磷酸氢二钠（分析纯，武汉市化学试剂厂），磷酸二氢钾（分析纯，天津
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市博迪化工公司），所有溶剂使用前均经无水处理。

1.2仪器与表征
红外光谱在Nicolet510P型傅立叶变换红外光谱仪(美国Nicolet公司)上测定，用KBr 压片；1H-NMR用Mercury VX-300型核磁共振仪(美国，Varian公司)在300MHz下测定，TMS为内标；热重分析在上海精密科学仪器有限公司生产的ZRY-1P上测定，升温速率为10℃/min；共聚酸酐分子量在Agilent 1100凝胶色谱仪上测定，四元泵，RID示差检测器，Agilent GPC色谱柱，THF为流动相，流速1ml/s，聚苯乙烯标样为相对分子质量标准；熔点在天津分析仪器厂生产的RY-1型熔点仪上测定。

1.3 合成实验
癸二酸酐（SA）：按文献[7]方法合成。

衣康酸酐（IA）：将摩尔比为1:2.2的衣康酸和乙酸酐混合物置于烧瓶中，加热回流反应一定时间，减压蒸馏除去过量的乙酸和乙酸酐(<60℃)后，反应混合物在冰水中冷却，然后用1:1（体积比）的石油醚，乙醚浸泡过夜，抽滤，乙醚洗涤，真空干燥至恒重，得白色的针状晶体，即产品。

合成的衣康酸酐（IA）的熔点为63-66℃，原料衣康酸的熔点为165-168℃。

聚（癸二酸-衣康酸）P(IA-co-SA)共聚酸酐：按摩尔比分别为4:1、7:3、1:1、3:7、1:4的比例称取前面合成的IA、SA和适量催化剂乙酸镉，加入到带支管的聚合管中，常温下抽真空，充入氮气，反复三次以保证除尽聚合管中的空气，油浴升温至100℃，待衣康酸酐和癸二酸酐全部熔融后油浴继续升温至160℃将聚合管反复抽真空进行缩聚反应（每10min 通N2 30s），反应结束后，取出聚合管，停止抽真空。

待聚合物冷却后，用三氯甲烷溶解，再用石油醚沉淀、过滤，无水乙醚反复洗涤后得到产品，真空干燥。

1.4 体外降解实验
50mg共聚酸酐样品用自制模具在压力100kg/cm的室温条件下制成长约1.5mm，直径2.8mm的柱状样品。

将其置于0.1mol/L，pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，在37℃下恒温振荡，模拟人体进行降解实验，每日更换缓冲溶液，以保持恒定的pH值，定期取样，用蒸馏水清洗样品表面，真空干燥，称重，计算失重率。

2 结果与讨论
2.1 衣康酸酐（IA）的结构表征
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图1 衣康酸与衣康酸酐的FTIR图
Fig 1 FTIR spectrum of Itaconic acid and itaconic anhydride
衣康酸和衣康酸酐（IA）的红外吸收光谱图见图1，与衣康酸相比较，IA的FTIR谱图上，衣康酸的羟基的伸缩振动吸收宽峰（2400-3600cm-1）在与乙酸酐反应生成IA后消失，这是羟基发生了反应的证据；同时，原来衣康酸谱图中的羧基羰基的伸缩振动吸收峰（1702cm-1）消失，而代之以酸酐键的特征吸收峰，因羰基与C=C双键共轭而使振动峰向低频吸收带移动，吸收峰的位置分别为1848cm-1，1769cm-1，这是生成酸酐键的证明。

而且在1629cm-1和952cm-1处出现了衣康酸中特有的不饱和C=C双键的伸缩振动吸收峰，酸酐键的碳氧碳特征吸收峰位于1019cm-1。

衣康酸的标准1H-NMR谱图（www.aist.go.jp/RIODB/SDBS）和合成衣康酸酐（IA）的1H-NMR谱图如图2和图3所示，合成的衣康酸酐溶解在氘代氯仿中，大约10mg的样品溶
解在1ml溶剂中。

从IA的1H-NMR谱图（图3）中可以看出：IA有3种氢a，b，c分别出现在6.57ppm、5.95ppm和3.64ppm处，三种氢的积分峰面积比为1:1:2，与衣康酸酐结构式中三种氢的个数比是对应的。

其中，与不饱和碳碳双键(C=C)相连的H(a,b)出现在6.57ppm 和5.95ppm处，同时发生了裂分，3.64ppm为与羰基相邻的亚甲基质子峰（-CO-CH2-），这和衣康酸的标准1H-NMR谱图（图2）相比，各个质子峰的归属基本上相吻合。

因此，通过1H-NMR谱图，结合合成产物的FTIR谱图，我们可以确定合成的产物是衣康酸酐。

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图2 衣康酸的标准1H-NMR 图 图3 合成衣康酸酐的1H-NMR 图
Fig2 1H-NMR standarded spectrum of itaconic acid Fig3 1H-NMR spectrum of synthesized itaconic anhydride
2.2 癸二酸酐（IA ）的结构表征
癸二酸及癸二酸酐（SA ）的红外光谱图如图4所示。

由图可知，与癸二酸相比较，SA 的FTIR 谱图上，癸二酸中羟基的伸缩振动吸收宽峰（2500-3600cm -1）在与乙酸酐反应生成
癸二酸酐后消失，而代之以长链烷基的伸缩振动吸收双峰（2936cm -1，2856cm -1）
，这是羟基发生了反应的证据；同时，原来癸二酸谱图中的羧基羰基的伸缩振动吸收峰（1704cm -1）消
失，而代之以酸酐键的特征吸收峰（1816cm -1，1744cm -1）
，且在1060cm -1处出现了酸酐键中碳氧碳的特征吸收峰，说明SA 中酸酐键已经生成。

通过图4中SA 红外光谱图相对于癸二酸的这些变化，我们认为由癸二酸合成SA 的实验是成功的。

2.3 共聚酸酐的结构表征
共聚酸酐的红外光谱图如图5所示。

图中P(IA-co-SA)80:20、P(IA-co-SA)50:50和P(IA-co-SA)20:80的谱图非常接近，可以说三者之间基本上相似，各个峰的位置和强度都一一对应。

谱图上2830cm -1－2930cm -1范围内所出现的伸缩振动峰是长链烷基的特征吸收双
峰，在1742cm -1－1812 cm -1范围内所出现的伸缩振动峰是酸酐键的特征吸收峰，
在930 cm -1－940 cm -1范围内所出现的伸缩振动峰是共聚酸酐中碳碳不饱和双键（C=C ）的特征吸收峰。

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图4 癸二酸与癸二酸酐的FT-IR图图5 共聚酸酐的FTIR图
Fig 4 FTIR spectrum of sebacic acid and sebacic anhydride Fig 5 FTIR spectrum of copolyanhydrides
2.4 共聚酸酐的物理性能
表1 共聚酸酐的物理性能
Table 1 Molecular weight of copolyanhydrides
Polymer M w a M n a Polydispersity T m(℃)c T m(℃)d P(IA-co-SA)80:20b 64,25328,943 2.22 226.1115-120
P(IA-co-SA)70:30b 92,32261,140 1.51 253.5110-115
P(IA-co-SA)50:50b 113,53091,556 1.24 277.9120-124
P(IA-co-SA)30:70b 111,42062,949 1.77 298.1118-122
P(IA-co-SA)20:80b 55,06929,137 1.89 295.2116-120
aMeasured by GPC
bPolymerized at 160℃ for 90 min with 2% catalyst
cMeasured by ZRY-1P thermoanalysis apparatus
dMeasured by melting point apparatus
由表1中五种P(IA-co-SA)的GPC相对分子质量测定表明，合成P(IA-co-SA)的数均分子质量Mn均在55,000以上。

TG热重分析结果表明，五种共聚酸酐的热分解温度T d均在220℃以上，且随着P(IA-co-SA)中SA比例的增加，共聚酸酐的热失重起始温度变高，即共聚酸酐的热稳定性变好。

比较五种P(IA-co-SA)的熔点T m可知，合成P(IA-co-SA)的熔点T m 均在108-124℃之间，且T m随P(IA-co-SA)中IA比例的提高, 其熔点有逐渐降低的趋势，这是由于共聚酸酐中IA的比例越大，其主链中柔性很强的C＝O链段的比例就会越多，造成整个主链的柔性增强，受热时，主链的旋转、运动相对容易，因此在一定程度上会表现出其熔点的降低。

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3 共聚酸酐的体外降解性能
影响聚酸酐降解的因素较多，对于酸酐共聚物而言，共聚单体的比例和性质将是决定降解速度和降解方式的重要因素。

本文考察了共聚酸酐在pH 值为7.4的缓冲体系的体外降解性能。

降解测试是在磷酸盐缓冲溶液(0.1mol/L)中，37℃的恒温振荡器中进行。

定期取样测量，到共聚酸酐降解至近坍塌状则停止测量。

图6给出了五种共聚酸酐的降解数据。

如图所示，随着降解的进行，共聚酸酐在开始的60小时内降解相对较快，而在随后的过程中，降解速率趋于缓慢，这种降解特征与文献报道的其他聚酸酐相似[8,9]。

共聚酸酐的降解速率随缓冲溶液pH 值的降低而减慢，表明共聚酸酐中的酸酐键易于在碱性条件下水解。

而在相同的pH 值条件下，共聚酸酐的降解速率随SA 在共聚酸酐中比例的提高而变慢。

这主要是由于共聚酸酐中SA 含量越高，疏水性越强，使共聚酸酐链段中的酸酐键水解速度变慢。

并且在降解过程中还观察到，随降解时间延长，共聚酸酐样品尺寸不断减小，但却始终保持其物理形状的完整性，无崩解情况发生，表明整个降解过程属于表面溶蚀过程。

D e g r a d a t i o n %Time(h)
图6 共聚酸酐在37℃下的降解数据（pH=7.4）
Fig 6 Degradation data of copolyanhydrides at 37℃（pH=7.4）
4 结论
本文通过真空熔融缩聚的方法合成了聚（癸二酸-衣康酸）共聚酸酐，所得共聚酸酐的重均分子量均在55,000以上，熔点均在108-124℃之间，较低的熔点符合材料在较低温度下加工成型的要求，且随共聚酸酐中癸二酸比例的降低, 其熔点有逐渐降低的趋势。

TG 热重分析结果表明，五种共聚酸酐的热分解温度均在220℃以上，且随着共聚酸酐中癸二酸比例的增加，其热失重起始温度变高，即热稳定性变好。

对共聚酸酐的降解性能研究发现，随着共聚酸酐中癸二酸比例的逐渐增加，其降解时间逐渐延长，且在开始的40-60小时内降解相对较快，而在随后的过程中，降解速率趋于缓慢。

参考文献
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Synthesis and in vitro degradation of poly
(sebacic-co-itaconic anhydrides)
Yuan Jun，Deng Mingjin，Shen Xizhou
School of Chemical Engineering and Pharmacy, Wuhan Institute of Technology, Wuhan, 430073
Abstract
Poly(sebacic-co-itaconic anhydrides) with high molecular weights were successfully prepared by melting condensation of different molar ratio of mixed anhydrides(sebacic anhydride and itaconic anhydride) with cadmium acetate as catalyst under high vacuum conditions. The mixed anhydride was synthesized by the reaction of acetic anhydride with sebacic acid and itaconic acid respectively. The mixed anhydride and copolyanhydrides were characterized by TG、1H NMR、FT-IR and GPC analyses. In vitro degradation of the copolyanhydrides in phosphate buffer solutions were also determined. Keywords: poly(sebacic-itaconic anhydrides); polyanhydrides; In vitro degradation; melt-condensation
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