医学课件胃癌靶向治疗新进展

1. Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 31–39. 2. Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7.
REGARD研究 RAM单药显著延长OS达1.4个月
41.8%
mOS：RAM vs. 安慰剂 5.2个月 vs. 3.8个月 OS显著延长1.4个月
p=0.0001
月 ORR
一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2010年12月~2012年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个 月内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS
Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7.
目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究
时间（月）
ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。 其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组[卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）]和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠 单抗+XP/FP）。 Bang YJ, et al. Lancet. 2010; 376(9742): 687-97.
Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 31–39.
RAINBOW研究 RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月
HR： 0.807
（0.6780.962）
p=0.0169
延 长
超 过
2 个 月
HR：
0.635
（0.5360.752）
p＜
0.0001
p＜0.0001
由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南 在描述中将 “化疗” 变更为“全身治疗”
靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗 2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“全身化疗”的说法
Biblioteka Baidu全部替代为 “全身治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗
生存概率
2009年ToGA研究的成功 宣告胃癌治疗进入分子靶向时代
胃癌靶向治疗的III期临床研究
分子靶向药物 分子靶点
研究
Herceptin
HER2
ToGA
Avastin Ramucirumab
VEGF VEGFR
AVAGAST REGARD
Cetuximab
EGFR
EXPAND
联合基础治疗 XP/FP XP BSC XP
病例数 终点
584
OS
760
OS
355
OS
MRN 复合物
依维莫司
细胞增殖
阿帕替尼 瑞格菲尼 舒尼替尼 索拉菲尼 阿西替尼 Tivozanib 多韦替尼 阿法替尼
血管生成
World J Gastroenterol 2014; 20:2042.
靶向治疗的出现 使晚期胃癌患者的生存期大幅提升
1年
晚期胃癌患者的中位生存期 (月)
1. N Engl J Med 2008; 358:36-46. 2. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. 3. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.
31.6%
17.6% 11.8%
从随机开始时间（月）
一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家， 119个中心进行，时间2009年10月6日至2012年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌， 2:1随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OS
VEGFR
BSC
277
OS
*HER2阳性: IHC3+或FISH+
状态 阳性 阴性 阳性 阴性 阴性 阴性 阴性 阴性 阳性
内容
内容
RAINBOW：国际、III期、双盲临床研究， Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉 醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性 胃或胃食管结合部腺癌的疗效——年龄亚组分析
RAINBOW: A global, phase 3, double-blind study of ramucirumab (RAM) plus paclitaxel (PTX) versus
placebo (PL) plus PTX in the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ)
Ramucirumab在2014年 成为纳入NCCN指南的第二种靶向治疗药物
药物
ramucirumab
研究
晚期二线 晚期二线
名称
REGARD1 RAINBOW2
结果
阳性 阳性
抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab 在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果
2014年开始NCCN指南将 ramucirumab±紫杉醇作为晚期胃癌 2线治疗的1类优选方案
870
PFS
Lapatinib
HER2 EGFR
LOGIC
XELOX
454
PFS
Panitumumab
EGFR
REAL-3
EOX
730
OS
Lapatinib
HER2 EGFR TYTAN
P
261
OS
Everolimus (RAD-001)
GRANITE-1 BSC (最佳支持治疗) 633
OS
Apatinib
西妥昔单抗 帕尼单抗
曲妥珠单抗 TDM-1
贝伐单抗 Ramucimumab
Tivantinib
DNA SSB
厄洛替尼 吉非替尼
拉帕替尼,阿法替尼
达可替尼
持续SSB
PARP抑制 Olaparib
PARP
BRCA2 BRCA1
DNA DSB
FANCN/ Chk1 ATM PALB2
HR 缺失/BRCAnessPTEN
肿瘤生长的关键机制
细胞能量异常
持续的 增殖信号
逃避 生长抑制
避免 免疫摧毁
抵抗 细胞死亡
无限复制
基因组不稳 定性和突变
持续 血管生成
促进肿瘤 的炎症
侵袭& 转移
Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
胃癌治疗靶点与靶向药物
Onartuzumab 利妥木单抗