有机磷中毒后迟发性周围神经病的临床和神经病理四例

凋亡的途径主要有两条,一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase ,一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase 。

这些活化的caspase 可将细胞内的重要蛋白降解,引起细胞凋亡。

其中caspase 3是关键环节,可用于评价细胞凋亡的发生水平,本实验通过检测caspase 3的激活,也发现了As 2O 3可明显促进caspase 3的激活,从另一个角度证实了A s 2O 3明显的诱导VS MC 凋亡的作用。

综上所述,As 2O 3可抑制体外培养大鼠VS MC 的增殖,促进VS MC 发生凋亡,提示A s 2O 3的应用有可能为防治血管内支架植入术后再狭窄的药物研究提供一个新思路。

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(20090104收稿)
论
著
有机磷中毒后迟发性周围神经病的临床和神经病理四例
乔晓会
李越星
洪道俊常杏芝袁云
摘要!目的
探讨有机磷中毒后迟发性周围神经病(OP IDP )的临床及神经病理改变特点。

方法
对
4例口服有机磷后出现周围神经损害症状的患者进行电生理和腓肠神经活检检查。

结果4例患者于急性中
毒后平均20.5(10~24)天出现以下肢受累为主的逆行性运动感觉周围神经病,其中2例患者存在锥体束征。

电生理检查提示以运动神经受累为主的轴索性周围神经损害。

腓肠神经活检主要表现为与病程相关的轴索损害及再生现象,可见急性期的炎性反应、小纤维损害和继发的髓鞘改变。

结论有机磷中毒后迟发性周围
神经病表现为以运动障碍为主的逆行性神经病,中枢神经系统亦可能受累及;周围神经病理表现为轴索损害
为主,同时存在小纤维损害及继发的髓鞘改变。

关键词!
有机磷;多发性神经病;小纤维
中图分类号:R 745
文献标识码:A
文章编号:1006351X(2010)04029004
C li n ica l and pa thologica l fea tur es of organophos pha te i nduced d elayed polyneuropa thy
QIA O X i a o hui ,
LI Y ue x i ng,HO NG Da o jun ,CHA NG X i ng zhi ,Y U A N Y un.Depa rt m en t of Neurol ogy ,the F irst H ospita l of P ek i ng U y ,B j 3,LI Y x ,yx 5@j y !
O j T yz f f ff f y y y(O ID )M y n i versit e i i ng 10004Ch i na C or r espond i ng au thor :
ue i ng E m a i:l li200b ahoo .co m
Abstra ct b ect i ve
o ana l e cli n i ca l and patholo g i ca l ea t ures i n our pa ti ents su ering ro m
organophosphate induced de l a ed pol neuropath P P .ethod s
E l ec troph sil ogica l test and sural nerve
b i opsy we re eva l uated on the fo ur patients .R e s u lts
Fro m 10t o 24days afte r i nsecticide i ngesti on ,
f our pati ents
suffered fro m retrograde m otor sensory per i pheral neuropathy which m a i n l y affected the l o wer li m bs .And t wo of the fo ur pati ents presented positi ve pyram ida l si gn .E lectro physil ogical stud i es sho wed a motor axo na l neuropathy .Nerve b i opsy data revea l ed course dependen t axo n degenerati on and regene ra tion .
Besi des acute i nfl amm atory reactio n ,
i m pair m ent of fibril and secondary de m yeli nati on were a lso observed .C onclusion OP I DP revea l s retro grade peri pheral
neuro pathy wi th motor nerv e m i pa i red do m i nantl y and still co u l d acco m pany by i m pa ir m ent of CNS ;sura l nerve presents
axonal neuropathy assoc i a ted with i m pa ir m ent of fi br il and secondary de m ye li natio n .
K ey wor ds !
O rgnaophosphorus ;Pol yneuro pathy ;F i br il
作者单位3北京,北京大学第一医院神经内科(乔晓会,李越
星,洪道俊,袁云),儿科(常杏芝)
通信作者李越星,y x 5@j y 有机磷中毒后迟发性周围神经病(org ano phosphate i nduced de layed poly neur opathy ,OPI DP)是一种严重的中毒性周围神经病。

一般发生于中毒后数天至数周内,其发病率约为5%
[1]。

OPI DP 的临床表现主要为
亚急性的四肢远端向近端发展的无力,下肢受累突出;
四肢远端手套袜套样感觉障碍;常伴有腓肠肌痉挛性疼痛;偶有脊髓和延髓受累,出现上运动神经元麻痹的症状与体征
[2]。

今将4例OPI DP 患者临床表现和电
生理特征与周围神经病理改变报告如下。

资料和方法
一、临床资料
例1患者女性,37岁。

5年前口服有机磷农药(1605)350m l 后出现急性胆碱能危象(acute cholinergic crisis ,ACC),抢救后24天四肢完全不能活动,2个月后手指可动,经康复锻炼半年后双手臂可正常活动,双下肢活动仍费力,1年后下肢活动仍改善不大。

既往无特殊病史。

查体:神情,语利,颅神经未见异常。

双上肢肌力
级,肌张力适中,双下肢肌力#
+
级,肌张
力折刀样增强,双侧膝腱反射亢进,踝阵挛阳性。

双侧指鼻试验、轮替动作灵活,跟膝腱试验不能配合,双侧痛温觉未见明显异常,双下肢音叉震动觉对称减弱。

双侧巴氏征(+)、夏道克征(+),脑膜刺激征阴性。

例2患者女性,23岁,1个月前口服有机磷农药50m l 后出现ACC ,抢救后3天恢复正常,1周前患者出现手脚麻木疼痛伴随下肢抽搐及力弱,饮水呛咳,吞咽困难,声音嘶哑,小便正常,排大便费力。

既往无特殊病史。

查体:一般内科查体无异常。

神志清楚,双眼活动正常,右侧鼻唇沟略浅,伸舌略右偏,双上肢近端肌力
级,远端肌力+
级,双下肢近端肌力级,远端肌力0级,四肢肌张力减低,双上肢腱反射活跃,双膝反射减低,双跟腱反射未引出,双手及双足痛觉过敏。

例3患者男性,36岁,1个月前醉酒后误口服有机磷农药,于当地医院治疗10天后中毒症状消失,出院时行走自如,无不适。

10天前突发双下肢及足跟麻
木、腓肠肌疼痛酸胀,进行性加重,需拄拐行走。

7天前出现双手麻木不伴明显力弱。

既往无特殊病史。

查体:神志清楚,颅神经无异常,双手呈手套样痛觉减退,双下肢轻度痛觉减退。

双上肢近端肌力级,远端%级,双下肢近端肌力#级,远端0级,双侧腓肠肌收缩无力,压痛(+),四肢腱反射均减低,病理征未引出,脑膜刺激征阴性。

例4患者男性,19岁,来院就诊40天前出现有机磷中毒表现,伴随双眼视力下降。

30天前开始出现双下肢无力,2天前出现双上肢无力,双下肢无力加重。

查体:双足袜套样感觉减退,双上肢肌力级,双
足伸屈肌力%级,四肢腱反射消失。

二、研究方法
1.电生理检查:4例患者均进行神经传导速度检查,尺运动神经反应由小指展肌处记录,正中运动神经反应由拇短展肌处记录,胫运动神经反应由踇短展肌处记录,腓总运动神经反应由伸趾短肌处记录,而尺和正中感觉神经反应由腕处记录,胫后感觉神经反应由内踝处记录,腓肠感觉神经反应由外踝部记录。

其中例2进行了皮肤交感反应检查。

2.腓肠神经活检:经患者知情同意,4例患者均进行了右侧腓肠神经活检。

神经标本分为两部分,一部分于4%福尔马林固定后石蜡包埋,切片后行常规HE 、LFB 和刚果红染色;另一部分于2%戊二醛固定和1%锇酸内固定,脱水后进行Epon 812塑料包埋,对半薄切片进行甲苯胺蓝染色后光镜观察,对超薄切片进行铅、铀双染色后电镜检查。

结
果
神经传导速度测定例患者电生理检查均证实运动神经存在轴索损害改变,而感觉神经在不同患
者中表现有差异。

例运动和感觉均有受累,下肢为著。

例和例3运动神经传导速度基本正常,诱发电
:10004
:Em ai:l l i 200b ah o o .co m
1.:412
A .可见有髓神经纤维轻度减少,神经束中小血管基底膜增厚(如箭头所示);
B .可见处于不同阶段的轴索变性(如箭头所示)图腓肠神经活检半薄切片
位波幅降低,所检测感觉神经(尺神经、正中神经、胫后神经、腓肠神经)的神经传导参数均正常。

例2皮肤交感反应:双掌心、双足心分别记录,均未引出。

例4左桡神经、左正中感觉神经传导速度正常,诱发电位波幅降低,左尺神经感觉传导速度减慢,诱发电位波幅降低,左腓总神经诱发电位未引出,右腓总神经远端未引出,近端运动神经传导速度正常。

2.腓肠神经病理改变:4例患者腓肠神经HE 和刚果红染色示神经间质和血管均正常,没有发现刚果红阳性沉积物。

4例患者均进行了L FB 染色,其中例1纵切面可见重度节段性有髓纤维脱失。

例2和例4纵切面可见轻度节段性有髓纤维脱失,例3纵切面没有看到节段性有髓纤维脱失。

4例患者腓肠神经半薄切片均显示腓肠神经有髓神经纤维数量轻-中度减少,均能发现散在分布的小有髓神经纤维成簇排列。

例2、3、4腓肠神经半薄切片均能发现急性轴索变性形成的髓球样结构,偶见轴索变性形成的空洞样结构以及部分血管基底膜出现肥厚,神经束衣内轻度水肿样改变,可见少量单核细胞浸润,例4腓肠神经内还可见个别有髓纤维洋葱球结构。

而例1未见有髓神经纤维急性轴索变性,可见较多小直径有髓神经纤维成簇排列,提示存在较多的神经再生现象。

超薄切片进一步证实上述病理改变(表,图1~图2)。

表
腓肠神经病理改变特征
P 1
P2
P3
P4
有髓纤维数目中度减少无明显减少无明显减少轻中度减少轴索变性-+++华勒变性---+再生簇++++
+无髓纤维数目显著减少显著减少无明显减少轻度减少薄髓鞘无偶见无偶见洋葱球无无无
偶见间质
无水肿
无水肿
神经内衣水肿
水肿
A.病变早期轴索变性(如箭头所示);B .神经轴索再生(如箭头所示)
图2腓肠神经超薄切片
讨论
本文4例患者均在服用有机磷农药后平均20.5天(10-24天)出现亚急性进展的周围神经损害,且运动重于感觉,远端重于近端,下肢较上肢受累更早更重。

神经传导速度提示以轴索损害为主,腓肠神经活检进一步证实存在突出的轴索变性,以及随后的神经再生,伴随轻微的髓鞘改变和炎性反应。

因此该4例患者可确诊为有机磷中毒迟发性周围神经病。

有机磷中毒后的急性胆碱能危象(ACC)是最早被认识也是被研究得最为清楚的有机磷中毒症候群,但是ACC 控制之后的中间期肌无力综合症(inter med iate myasthen ia sy ndro me ,I M S)和OPI DP 也不容忽视
[34]。

本文中例2、例3和例4的急性中毒期与OPI DP 期之间均存在一个&正常间隔期,而例1在急性中毒期和OPI DP 期之间没有明确的&间隔期可能由于急性中毒症状太重而与OPI DP 产生重叠。

此外,例1和例2均存在中枢神经系统受累体征。

OPI DP 患者伴随中枢
神经受累曾有报道[56]
,可能与有机磷的脂溶性相关,因而有人提出应该以有机磷中毒迟发性神经病(organophosphate i nduced delayed neuro pat hy ,OPI D N )
代替OPI DP [5]。

但是,不能完全排除例1的中枢神经症状为急性中毒的后遗症表现,因其致病机制不同,处理原则亦不相同,所以需要进一步明确鉴别。

总之,临床表现为显著的剂量依赖性的特征。

4例患者的神经传导速度检查均提示突出的神经轴索损害。

例1和例4伴有明确的感觉神经损害,例2的皮肤交感反应异常,这些均提示OPI DP 患者在突出的运动轴索损害的背景下,可以伴随感觉神经和小纤维神经的损害。

作者发现感觉神经传导正常
患者对应的感觉神经病理学检查提示大纤维病变轻微,而小纤维损害比较显著。

神经传导速度检查只能
反映出大纤维情况,小纤维的损害可通过皮肤交感反应来反映。

另外作者在许多获得性和遗传性周围神经病中亦常见到小纤维的损害,这可能与小纤维分布于
1
神经末梢处更容易受缺血缺氧影响有关。

有机磷中毒迟发性周围神经病的病理改变是一个动态过程,根据已有病理资料和动物实验结果,均提示轴索改变是最主要的特征[7]。

OPI DP在早期呈现为轴索变性和逆行性坏死脱失,在后期出现小有髓神经纤维再生簇现象。

例2、例3、例4的腓肠神经中急性期轴索变性结构突出,但是再生和有髓纤维脱失并不严重,而例1有髓神经重度丢失,再生现象显著,但缺乏急性期轴索变性,这与患者的病情和临床病程有关。

例1符合重症OPI DP患者的不良预后病理改变特点。

通过LFB染色亦可见节段性脱髓鞘,但是未见洋葱球结构和薄髓鞘,提示节段性脱髓鞘可能为继发性改变。

突出的轴索损害,伴随轻微的髓鞘改变和炎性反应,符合中毒性神经病的特征。

但是节段性脱髓鞘在有些OPI DP患者中并未观察到[89],可能与神经活检的时机和病程有关。

OPI DP符合剂量依赖性和脱离毒物后可逆性的中毒性疾病规律,但是同其他神经毒性的工业和环境媒介不同,有机磷中毒所致周围神经病仅表现为单纯轴索变性,而丙烯酰胺、n己烷,二甲胺基丙腈等所致周围神经病则表现巨轴索肿胀。

不同病理改变,可能是由于不同化学结构在体内对不同酶发生作用[1012],干扰了不同生物化学途径,从而导致神经不同病理特征。

同许多中毒性周围神经病如砷、顺铂及许多药物等引起感觉为主的轴索性神经病不同, OPI DP以运动受损为主,是否与其在体内代谢路径有关尚不可知,亦没有找到确切证据。

而Da masceno报道一例有机磷中毒引起感觉神经元病[13],表明感觉神经对有机磷不是不敏感,其致病机制尚有待于深入探讨。

总之,通过对4例OPI DP患者的临床、电生理和神经病理改变特点的深入细致分析,证实OPI DP患者表现为长度依赖性的以运动损害为主的亚急性周围神经病,电生理出现典型的运动轴索损害,可以伴随小纤维神经损害。

神经病理改变与临床和电生理改变相符,表现为突出轴索变性和急性期伴随炎性反应,提示适当抗炎和大剂量神经营养药物对OPI DP患者治疗的合理性。

此外,OPI DP可引起中枢神经系统症状亦需引起重视。

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(20091127收稿)
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