脑出血后内源性血肿清除机制的研究进展_王娟

3 脑出血后针对血红蛋白及其降解产物的内源 性清除机制
3.1 针对血红蛋白的清除机制 脑出血后， 血肿裂解的红细胞 释放大量游离 Hb 进入脑实质内， 与结合珠蛋白 （haptoglobin， Hp） 结合形成血红蛋白-结合珠蛋白复合物 （hemoglobin-hap⁃ toglobin complex， Hb -Hp)。CD163 作为单核巨噬细胞血红蛋 内吞作用清除游离 Hb， 加快脑出血后 Hb 的清除， 减少相关 白清道夫受体， 可特异性识别 Hb–Hp 复合物， 经吞噬细胞的 的毒性作用[15-16]。值得注意的是， 多项研究表明， Nrf2 可以上 加速脑出血后血肿的吸收
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doi:10.3969/j.issn.1002-0152.2016.07.012 #
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山西医科大学 （太原 030000）
山西医科大学第二医院神经内科 通信作者 （E-mail:wanggq08@126.com）
（nuclear transcription factor -2 ，Nrf2）[9]、和 Toll 样 受 体
红 素 加 氧 酶 (Heme Oxygenase， HO) 作 用 下 氧 化 生 成 自 由 快被还原为胆红素， 而这些代谢产物均对脑组织具有损害 作用 [4-5]。因此寻找有效的方法来控制红细胞降解、 避免或 减轻血肿降解产物的毒性作用并有效促进这些代谢产物 的吸收， 是血肿清除及避免神经功能进一步损害的关键。
[11]
家族重要成员， 主要表达于巨噬细胞、 树突状细胞及神经 细胞表面， 调节细胞的迁移、 吞噬及免疫自稳 。 ICH 后 (signal regulatory protein α， SIRPα) 相互作用形成负性调节 ICH 模型中， CD47 敲除小鼠的血肿清除速度明显快于正
[13]
CD47 通过与巨噬细胞表面的抑制性受体信号调节蛋白 α 信号， 抑 制 巨 噬 细 胞 对 红 细 胞 的 吞 噬 [11-12]。 同 时 在 小 鼠 常组， 对脑组织的损害较轻 。最近有研究显示去铁胺通 过螯合铁可降低脑出血后 CD47 的表达， 进而加速血肿的 SIRPa 所涉及的信号传导通路等领域亟待深入了解。 吸收 [14]。但关于脑出血后 CD47 表达的调控机制及 CD47-
2 脑出血后针对红细胞的内源性清除机制
2.1 CD36 介导的红细胞吞噬作用 CD36 是公认的脑组 织清道夫受体之一， 介导包括红细胞在内的凋亡及受损细 胞的吞噬及清除 [6]。研究显示， 在脑出血动物模型中 CD36 介导了血肿的吸收， 上调 CD36 可以促进小胶质细胞/巨噬 陷患者的血肿吸收率明显低于 CD36 正常者 [2]。这都提示 高 CD36 的表达可以作为治疗脑出血的一个新靶点。 细胞清除外渗的红细胞 [5]。同时， 在 ICH 患者中， CD36 缺 CD36 在促进血肿吸收过程中起到积极作用， 因此积极提
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常见的难治性疾病之一， 有高发病率、 高致残率和高致死 率等特点， 给家庭和社会造成沉重负担。研究显示， 脑出 血后血肿成分及其降解产物是引起继发性脑损害的主要 原因 [1]。近年研究显示， 脑出血后机体自身脑组织具有自 发吸收清除血肿的能力 [2-3]。因此， 及时、 有效的促进血肿 的内源性吸收， 对于预防和减轻脑出血后脑组织损伤有重 要意义。本文对近年来的研究进展做一综述， 以期为脑出 血提供新的治疗策略。
· 综 述· 脑出血后内源性血肿清除机制的 研究进展
王娟* 王改青#
【关键词】 脑出血 血肿 清道夫受体 脑出血 （intracerebral hemorrhage， ICH） 是神经系统最
1 脑出血后脑内血肿的主要成分
红细胞外渗破坏， 大量血红蛋白 （Hemoglobin， Hb） 暴露于 细胞外， 亚铁血红蛋白可自发氧化为高铁血红蛋白过氧化 物， 继续反应导致游离血红素 （heme） 的形成， 血红素在血 铁、 一氧化碳 （Carbon Monoxide， CO) 和胆绿素， 胆绿素则很 红细胞及其降解产物是血肿内的主要成分。 ICH 后
438 前方压迫程度等问题， 仍需进一步研究。另一方 面， 条件允许时， 可扩大样本数量， 进一步研究。
参ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ考 文 献
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(收稿日期： 2016-05-27）
4 SRA （CD204） 在脑出血血肿清除中的作用探究
CD204， 是主要表达于小胶质细胞/巨噬细胞上的模式识别受 体， 在脂质代谢、 动脉粥样硬化、 缺血性损伤和一些代谢过程中 发挥重要作用[26]。近年来有研究显示， ICH 后 SRA 可以抑制 TLR4 诱导的小胶质细胞/巨噬细胞的活化， 对神经炎症的损伤 作用国内外尚未见文献报道， 需进行更多的研究对其探索。 发挥保护作用[27-28]。但是 SRA 在脑出血后血肿清除过程中的 A 类清道夫受体 （ scavenger receptor A， SRA ） ， 又称为
[8-9]
。 Nrf2 被激活
。在离体及在体脑
[2,10]
出血模型中， TLR4 基 因 敲 除 鼠 及 小 胶 质 细 胞 在 ICH 后 CD36 表达增高， 吞噬红细胞能力增强， 血肿吸收增快
[2]
。
同时 TLR4 抑制剂 TAK242 可以增强 CD36 的表达， 促进血 肿的清除 。提示激发 PPARγ、 Nrf2 的表达或阻断 TLR4 通 路可促进血肿吸收， 可能成为潜在的脑出血治疗策略。 2.2 CD47 介导的红细胞吞噬作用 CD47 是免疫球蛋白超
(toll-like receptor 4 ， TLR4) [10] 在调节 CD36 介导的吞噬清除 过程中备受关注。在体外和体内脑出血模型中给予 PPARγ 激动剂如罗格列酮、 吡格列酮、 15- 脱氧前列腺素 2 细胞对红细胞的吞噬， 促进血肿的清除
[5,7-8]
治疗， 可以通过上调小胶质细胞 CD36 的表达， 增强小胶质 后能上调 CD36 介导的吞噬作用， 强化小胶质细胞的吞噬 作用从而促进血肿吸收。同样 Nrf2 基因敲除可逆转上述 效果并使正常的血肿清除能力受损
[7-8] proliferator-activated receptor γ， PPARγ） 、 核转录因子 2
近年来过氧化物酶体增殖物激活受体γ （peroxisome
中国神经精神疾病杂志
2016 年
第 42 卷 第 7 期
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Hx-heme 复合物结合有利于减少血红素及其降解产物在 组织内的蓄积， 促进吞噬细胞对血红素的蓄积 [21-22]。同时 有研究表明 Hx 可增强小胶质细胞的吞噬能力， 在 Hx 及 HO2 基因敲除小鼠后可以降低其吞噬功能， 加重脑出血后 脑组织损伤及神经功能缺损的严重程度 [23]。目前国内外 对于脑出血后 CD91 的表达机制及影响因素的研究较少， 相信对其在脑出血后作用的进一步深入研究， 有望为脑出 血的临床诊疗提供一条新的途径。 3.3 针对铁的内源性清除机制 脑出血后， 红细胞裂解， 血红蛋白降解释放出铁离子。铁螯合剂对铁离子有极高 的特异性亲和力， 能有效的结合细胞内外的亚铁离子、 三 价铁离子或转铁蛋白， 形成铁离子复合物并促进其排泄， 减轻铁离子在组织中的病理性沉积和铁超载 [24]。已有大 量研究显示， 应用外源性铁螯合剂， 包括去铁胺、 去铁酮、 米诺环素等， 在大鼠脑出血后能减轻出血后脑水肿、 改善 神经功能损伤 [24-25]。同时去铁胺可降低 ICH 后 CD47 的表 吸收 [14]。在人体中， 同样有很多内源性铁螯合剂， 如抗坏 源性铁清除机制的相关报道。因此积极研究内源性铁螯 合剂对脑出血后铁超载的清除非常重要。 达， 调控 CD47 介导的红细胞吞噬作用， 加速内源性血肿的 血酸、 铁蛋白、 转铁蛋白、 ATP、 糖等， 但是目前尚缺乏对内
（责任编辑 : 甘章平）
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changes in basilar invagination after surgical decompression GOEL A. Basilar invagination, Chiari malformation, syringomy⁃ 肖其华 , 吴建东 , 傅西安， 等 . 先天性复杂寰枕畸形的诊断和 108-111.