埃索美拉唑钠CTD申报资料
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E 2.3.S.4 原料药的质量控制 ........................................................................................15 2.3.S.4.1 质量标准 ............................................................................................... 15 D 2.3.S.4.2 分析方法 ............................................................................................... 17 C 2.3.S.4.3 分析方法的验证 ................................................................................... 19 2.3.S.4.4 批检验报告 ........................................................................................... 25 2.3.S.4.5 质量标准制定依据 ............................................................................... 25 2.3.S.5 对照品 ............................................................................................................ 29 2.3.S.6 包装材料和容器 ............................................................................................ 35 2.3.S.7 稳定性 ............................................................................................................ 35
2.3.S.2 生产信息 .......................................................................................................... 2 2.3.S.2.1 生产商 ..................................................................................................... 2
DRE26012
HY-04B HGD-65
8 层（烘架层数），32 个（烘盘）
24000 r/min 0.55KW， 3-20 r/min
2.3.S.2.2.4 大生产的拟定批量范围
注册批量范围 大生产的拟定批量范围
500g-800g 0.5-5 kg
CD 步骤 1,2,3,4
玻璃反应罐 20L
容 积 20L, 电 热 功 率 5KW, 转 速 ~600rpm
不锈钢离心机 SB600
容量 45L，功率 3kw，转速 1600r/min
步骤 5
旋转蒸发仪 RE-1120 功率：90W，电压：220V ，50HZ
烘干
粉碎、过筛、混合、包 装
低温真空干燥 箱 磨粉机 混合机
NaOH Et OH EA
步骤5
O H3C
NO
SN
N
CH3
Na H3C
O CH3
化学名：5- 甲氧基- 2- [ ( S)- [ ( 4- 甲氧基- 3,5- 二甲基 - 2- 吡啶基)甲基]亚磺酰基]- 1H- 苯并咪唑钠 分子式：C17H18N3NaO3S 分子量：367.40
步骤1：甲苯；50℃，1h；10- 20℃，1h；15- 25℃ 步骤2：甲醇，15- 25℃，14h 步骤3：甲醇，回流 步骤4：水，2- 10℃，pH=7.3- 7.8 步骤5：乙醇，40℃
D 分子式：C17H19N3O2S
分子量：329.42
步骤1
OH OH OH OH
Ti[OCH(CH3)2]4
CH3OH
C 重结晶
步骤3
O H3C
NO SN
N
K H3C
质控点
CH3 O CH3
CO2 H2O
O H3C
CH3OK 甲醇钾，CH3OK
CH3OH 步骤2
NO
SN
N H
CH3
H3C O CH3
电
话：0518-86075959
传
真：0518-86075958
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
2.3.S.2.2.1 工艺流程图：
O
E H3C
N SN
N H
HO O CH3 CH3
CH3 异丙苯基过氧化氢，C9H12O2
H3C O CH3
DIPEA
化学名：5- 甲氧基- 2- [ [ ( 4- 甲氧基- 3,5- 二甲基 - 2- 吡啶基)甲基]硫基]- 1H- 苯并咪唑
2.3.S.1来自百度文库基本信息 2.3.S.1.1 药品名称
中 文 名：埃索美拉唑钠 英 文 名：Esomeprazole sodium 中文化学名：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰 基]-1H-苯并咪唑钠 英文化学名：5-Methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole sodium salt CAS 号：161796-78-7 2.3.S.1.2 结构 结构式：
2.3.S.7.1 稳定性总结 ........................................................................................... 35 2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 ....................................................... 37 2.3.S.7.3 稳定性数据汇总 ................................................................................... 38
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制........................................................................................................ 2
2.3.S.2.3 物料控制 ................................................................................................. 4 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 ..................................................................... 4 2.3.S.2.5 工艺验证和评价 ..................................................................................... 5 2.3.S.2.6 生产工艺的开发 ..................................................................................... 6 2.3.S.3 特性鉴定 ........................................................................................................ 11 2.3.S.3.1 杂质 ....................................................................................................... 13
参见申报资料 3.2.S.2.2（第 2-3 页）
2
2.3.S.2.2.2 工艺描述：
反应 步骤
步骤 1
步骤 2
步骤 4
步骤 5
反应类型 氧化反应 酸碱成盐 酸碱反应 酸碱成盐
原料 优菲拉唑，异丙苯
基过氧化氢 埃索美拉唑 埃索美拉唑钾 埃索美拉唑
试剂
溶剂
产物
(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四 醇，N,N-二异丙基乙胺，钛
抽滤，滤液减压浓缩至产生泡沫状物，加入 10 倍体积的乙酸乙酯，加热至 40℃
搅拌 1h，冷至 25-30℃搅拌 1h 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一次，40℃减压干燥过
夜得精制品。
E 详细内容参见申报资料 3.2.S.2.2（第 3-5 页）
2.3.S.2.2.3 生产设备：
工序
主要设备名称 规格型号 技术参数
1
2.3.S.2 生产信息
2.3.S.2.1 生产商
生产商名称：连云港润众制药有限公司
注 册 地址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路 16 号
邮
编：222069
电
话：0518-86075959
传
真：0518-86075958
生产 地 址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路 16 号
邮
编：222069
步骤4
化学名：5- 甲氧基- 2- [ ( S)- [ ( 4- 甲氧基- 3,5二甲基- 2- 吡啶基)甲基]亚磺酰基]- 1H- 苯并咪唑钾 分子式：C17H18KN3O3S 分子量：383.51
化学名：5- 甲氧基- 2- [ ( S)- [ ( 4- 甲氧基- 3,5- 二甲基 - 2- 吡啶基)甲基]亚磺酰基]- 1H- 苯并咪唑 分子式：C17H19N3O3S 分子量：345.42
酸四异丙酯 甲醇钾
二氧化碳
氢氧化钠
甲苯
甲醇 水
乙醇，乙 酸乙酯
埃索美 拉唑
埃索美 拉唑钾 埃索美
拉唑 埃索美 拉唑钠
如样品不符合成品标准，可用下述方法纯化，直至达到成品标准：
操作：在反应釜中加入不符合质量标准的埃索美拉唑钠盐、8 倍体积的无水
乙醇，搅拌下加热至 35-40℃，全溶后加入 2%重量的活性炭同温搅拌 30 min，
E 分 子 式：C17H18N3O3SNa D 分 子 量：367.40 C 立体构型：分子中的硫原子为手性中心，本品为 S-对映体。
晶 型：本品为不含结晶水或溶剂的结晶性固体。 2.3.S.1.3 理化性质
性 状：本品为白色或类白色粉末；无臭；遇光易变色；有引湿性。 溶 解 性：本品在水中极易溶解，甲醇中易溶。 比 旋 度：[α]D20=+28°至+32°（C=1.0，水） 碱 度：pH=10.3～11.3（C=2.0,水）
目录
2.3.S.1 基本信息 .......................................................................................................... 1 2.3.S.1.1 药品名称 ................................................................................................. 1 2.3.S.1.2 结构 ......................................................................................................... 1 2.3.S.1.3 理化性质 ................................................................................................. 1
2.3.S.2 生产信息 .......................................................................................................... 2 2.3.S.2.1 生产商 ..................................................................................................... 2
DRE26012
HY-04B HGD-65
8 层（烘架层数），32 个（烘盘）
24000 r/min 0.55KW， 3-20 r/min
2.3.S.2.2.4 大生产的拟定批量范围
注册批量范围 大生产的拟定批量范围
500g-800g 0.5-5 kg
CD 步骤 1,2,3,4
玻璃反应罐 20L
容 积 20L, 电 热 功 率 5KW, 转 速 ~600rpm
不锈钢离心机 SB600
容量 45L，功率 3kw，转速 1600r/min
步骤 5
旋转蒸发仪 RE-1120 功率：90W，电压：220V ，50HZ
烘干
粉碎、过筛、混合、包 装
低温真空干燥 箱 磨粉机 混合机
NaOH Et OH EA
步骤5
O H3C
NO
SN
N
CH3
Na H3C
O CH3
化学名：5- 甲氧基- 2- [ ( S)- [ ( 4- 甲氧基- 3,5- 二甲基 - 2- 吡啶基)甲基]亚磺酰基]- 1H- 苯并咪唑钠 分子式：C17H18N3NaO3S 分子量：367.40
步骤1：甲苯；50℃，1h；10- 20℃，1h；15- 25℃ 步骤2：甲醇，15- 25℃，14h 步骤3：甲醇，回流 步骤4：水，2- 10℃，pH=7.3- 7.8 步骤5：乙醇，40℃
D 分子式：C17H19N3O2S
分子量：329.42
步骤1
OH OH OH OH
Ti[OCH(CH3)2]4
CH3OH
C 重结晶
步骤3
O H3C
NO SN
N
K H3C
质控点
CH3 O CH3
CO2 H2O
O H3C
CH3OK 甲醇钾，CH3OK
CH3OH 步骤2
NO
SN
N H
CH3
H3C O CH3
电
话：0518-86075959
传
真：0518-86075958
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
2.3.S.2.2.1 工艺流程图：
O
E H3C
N SN
N H
HO O CH3 CH3
CH3 异丙苯基过氧化氢，C9H12O2
H3C O CH3
DIPEA
化学名：5- 甲氧基- 2- [ [ ( 4- 甲氧基- 3,5- 二甲基 - 2- 吡啶基)甲基]硫基]- 1H- 苯并咪唑
2.3.S.1来自百度文库基本信息 2.3.S.1.1 药品名称
中 文 名：埃索美拉唑钠 英 文 名：Esomeprazole sodium 中文化学名：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰 基]-1H-苯并咪唑钠 英文化学名：5-Methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole sodium salt CAS 号：161796-78-7 2.3.S.1.2 结构 结构式：
2.3.S.7.1 稳定性总结 ........................................................................................... 35 2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 ....................................................... 37 2.3.S.7.3 稳定性数据汇总 ................................................................................... 38
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制........................................................................................................ 2
2.3.S.2.3 物料控制 ................................................................................................. 4 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 ..................................................................... 4 2.3.S.2.5 工艺验证和评价 ..................................................................................... 5 2.3.S.2.6 生产工艺的开发 ..................................................................................... 6 2.3.S.3 特性鉴定 ........................................................................................................ 11 2.3.S.3.1 杂质 ....................................................................................................... 13
参见申报资料 3.2.S.2.2（第 2-3 页）
2
2.3.S.2.2.2 工艺描述：
反应 步骤
步骤 1
步骤 2
步骤 4
步骤 5
反应类型 氧化反应 酸碱成盐 酸碱反应 酸碱成盐
原料 优菲拉唑，异丙苯
基过氧化氢 埃索美拉唑 埃索美拉唑钾 埃索美拉唑
试剂
溶剂
产物
(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四 醇，N,N-二异丙基乙胺，钛
抽滤，滤液减压浓缩至产生泡沫状物，加入 10 倍体积的乙酸乙酯，加热至 40℃
搅拌 1h，冷至 25-30℃搅拌 1h 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一次，40℃减压干燥过
夜得精制品。
E 详细内容参见申报资料 3.2.S.2.2（第 3-5 页）
2.3.S.2.2.3 生产设备：
工序
主要设备名称 规格型号 技术参数
1
2.3.S.2 生产信息
2.3.S.2.1 生产商
生产商名称：连云港润众制药有限公司
注 册 地址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路 16 号
邮
编：222069
电
话：0518-86075959
传
真：0518-86075958
生产 地 址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路 16 号
邮
编：222069
步骤4
化学名：5- 甲氧基- 2- [ ( S)- [ ( 4- 甲氧基- 3,5二甲基- 2- 吡啶基)甲基]亚磺酰基]- 1H- 苯并咪唑钾 分子式：C17H18KN3O3S 分子量：383.51
化学名：5- 甲氧基- 2- [ ( S)- [ ( 4- 甲氧基- 3,5- 二甲基 - 2- 吡啶基)甲基]亚磺酰基]- 1H- 苯并咪唑 分子式：C17H19N3O3S 分子量：345.42
酸四异丙酯 甲醇钾
二氧化碳
氢氧化钠
甲苯
甲醇 水
乙醇，乙 酸乙酯
埃索美 拉唑
埃索美 拉唑钾 埃索美
拉唑 埃索美 拉唑钠
如样品不符合成品标准，可用下述方法纯化，直至达到成品标准：
操作：在反应釜中加入不符合质量标准的埃索美拉唑钠盐、8 倍体积的无水
乙醇，搅拌下加热至 35-40℃，全溶后加入 2%重量的活性炭同温搅拌 30 min，
E 分 子 式：C17H18N3O3SNa D 分 子 量：367.40 C 立体构型：分子中的硫原子为手性中心，本品为 S-对映体。
晶 型：本品为不含结晶水或溶剂的结晶性固体。 2.3.S.1.3 理化性质
性 状：本品为白色或类白色粉末；无臭；遇光易变色；有引湿性。 溶 解 性：本品在水中极易溶解，甲醇中易溶。 比 旋 度：[α]D20=+28°至+32°（C=1.0，水） 碱 度：pH=10.3～11.3（C=2.0,水）
目录
2.3.S.1 基本信息 .......................................................................................................... 1 2.3.S.1.1 药品名称 ................................................................................................. 1 2.3.S.1.2 结构 ......................................................................................................... 1 2.3.S.1.3 理化性质 ................................................................................................. 1