α-核突触蛋白与帕金森综合征
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3、结构转换 非常缓慢，有很高的动力学障碍 转换 4、暗示在细胞损伤发作之前有一段时间的细胞保护
会有一个重要的意义 操作和潜在的治疗 干预 Direct Observation of the Interconversion of Normal and
Toxic Forms of a-Synuclein ，cell.2012.03.037
α-突触核蛋白与帕金森综合征
谢谢您的聆听
α-突触核蛋白的聚集
α-突触核蛋白的聚集
1、构象变化 最初形成的低聚物 到稳定 到抗蛋白激酶-K-寡聚体 形成、原纤维形成
2、低聚物 转化会产生更高水平的氧化 ，神经元的应激比 寡聚体高
3、结构转换 非常缓慢，有很高的动力学障碍 转换 4、暗示在细胞损伤发作之前，有一段时间我们可以采取
一些有意义的保护措施预防聚集，这些可以是潜在的治 疗 干预措施 Direct Observation of the Interconversion of Normal and Toxic Forms of a-Synuclein ，cell.2012.03.037
• GLP-1受体在中枢神经系统中普遍存在，它们可在几 种途径中起作用，而这些途径可以增强细胞存活并 促进神经保护。因此靶向GLP-1可能同时改善葡萄糖 代谢和阻止PD进展。
• 显著提高脑TH-IR（酪氨酸羟化酶免疫反应性），这 一多巴胺性神经元的测量标志。
MSA
细胞环境赋予α-突触核蛋白病中不 同的病理学特征 的-突触核蛋白菌株
PD可以治愈？？？
• 肼苯哒嗪?沙丁胺醇? • 利福平?甲硝唑？、、、、、
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂
• 是一类常用的2型糖尿病药物。因为可能作用于中 枢神经系统，也在研究GLP-1受体激动剂用于其它神 经退化疾病的可能性。
• 过去的研究表明，胰岛素信号通路的损伤可能与PD 的发病相关，流行病学分析也表明糖尿病与神经退 行性疾病之间存在联系。
• α-syn的分子结构 • 氨基端：4个不完全重复序列 的区域
• 羧基端：疏水性最强的的区域， 35个氨基酸残基序列，包含两 个不完全重复的序列，具有很 强的β折叠趋向
• NAC区富含带负电荷的酸性氨 基酸。
α-synuclein的聚集
• 氨基端：基因突变的好发部位，与家族性 PD有关
• 羧基端：疏水性最强的的区域，是聚集发 生的关键区域，如果没有这个区域就不会 发生聚集，也不具有很强的β折叠趋向。
• NAC区：大量的负电荷对聚集有很好的抑制 作用，但是 ，重金属结合后容易发生聚集
α-synuclein聚集的促进因素
• 高温、酸性环境 • 鱼藤酮、百草枯、DDC等农药 • 重金属：铝铁锌铜钙锰锡铂等，镁除外 • 络氨酸激酶 蛋白激酶的抑制剂 • 细胞色素c和过氧化氢 • Β淀粉样蛋白、载脂蛋白E • 氧化和过氧化以及硝化
α-突触核蛋白与帕金森综合征质DA神经元变性丢失 1912年，发现残留神经元 内路易小体
2003年.Staging of brain pathology related
to sporadic
Lewy小体
• 1912，PD • 1961，DLB • 1996，PICK CBD • 2004，Amygdala、Tau蛋白病 • 2009，MSA 、AD • α-synuclein是Lewy小体的重要组成部分
刘疏影, 陈彪. 中国现代神经疾病杂志, 2016, 16（2）: 98-101.
α-synuclein聚集的抑制因素
• DA • 细胞膜磷脂尤其酸性磷脂比较高 • β-突触核蛋白（β-syn） • 热休克蛋白 • 利福平、黄芩素、格尔德霉素、链霉素
免疫治疗、阿司匹林、GLP-1（胰高血糖素 样肽-1）受体激动剂、尼洛替尼等
非洲
南美洲
非洲 以撒哈拉沙漠为界 • 北部地区（如埃及）的帕金森
病粗患病率达436~557/10万 • 南部地区则仅为7~20/10万
大洋洲
• 在70~79岁年龄段的人 大洋洲 群中帕金森病患病率
为1602/10万
刘疏影, 陈彪. 中国现代神经疾病杂志, 2016, 16（2）: 98-101.
我国帕金森病的患病率及未来趋势
Cellular milieu imparts distinct pathological αsynuclein strains in α-synucleinopathies© Springer Nature
α-synuclein聚集的抑制因素
• DA • 细胞膜磷脂尤其酸性磷脂比较高 • β-突触核蛋白（β-syn） • 热休克蛋白 • 利福平、黄芩素、格尔德霉素、链霉素 • 免疫治疗 • GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂
β-突触核蛋白（β-syn）
针对毒性α-突触核蛋白的防治 神经保护治疗
• 远离杀虫剂 • 预防重金属中毒 铁螯合剂 • 饮食调整 • 免疫治疗 • 其它
避免慢性重金属制品的影响
α-突触核蛋白的聚集
1、构象变化 最初形成的低聚物 到稳定 到紧密蛋白酶-K-抗性寡聚体 、原纤维形成
2、由于结构形成的低聚物 转化产生更高水平的氧化 ， 神经元的应激比寡聚体高，他们更多
细胞环境赋予α-突触核蛋白病中不 同的病理学特征 的-突触核蛋白菌株
Cellular milieu imparts distinct pathological αsynuclein strains in α-synucleinopathies© 2018，Springer Nature
α-synuclein的聚集
T细胞可以因受损的α-突触核蛋 白的组成，而被欺骗认为多巴
胺神经元当神经元不再能够去 除异常α-突触核蛋白时，帕金 森病的自体免疫性疾病的发生
Nilotinib
• PD大脑中有着异常高 水平的酪氨酸激酶(cAbl酶),c-Abl的过高活 性会加剧α-synuclein的 异常聚集
• 抑制c-Abl的酶活性来 治愈帕金森症？
生理状态的α-synuclein
• α-syn的分子结构 • 氨基端：4个不完全重复序列 的区域
• 羧基端：疏水性最强的的区域， 35个氨基酸残基序列，包含两 个不完全重复的序列，具有很 强的β折叠趋向
• NAC区富含带负电荷的酸性氨 基酸。
α-synuclein的作用
• 生理状态 α-synuclein的 突触核蛋白在对神经递质传 递的释放和过表达抑制调节有双向胞吐作用
α-synuclein蛋白
• 是帕金森特征性的包涵体—Lewy 小体的重要成分
• 有143个氨基酸组成的蛋白质 • α突触核蛋白存在于多种细胞中，
甚至于红细胞中都有存在 神经元的突触前末端 神经胶质细胞 • α-突触核蛋白有两种存在形式 • 正常人：α-突触核蛋白（α-syn）
β-突触核蛋白（β-syn） γ- 突触核蛋白（γ-syn）
• 过表达和内源突触核蛋白都可以发挥作用 加速个体 胞吐事件的动力学，促进货物排放和减少 闭合。
• 导致PD的突变消除了生理状态 α-synuclein的这种特 性。 突触核蛋白在过度表达时不会削弱其抑制胞吐 作用的能力，表明生理状态 α-synuclein正常功能的 选择性缺陷
α-Synuclein Promotes Dilation of the Exocytotic Fusion Pore Nat Neurosci. 2017 May ; 20(5): 681–689. doi:10.1038/nn.4529.
我国北京、西安、上海三地流行病学调查显示65岁以上人群
帕金森病患病率为1.7%
估计全国每年新发患者数达10万以上，我国现有帕金森病患
者人数约200万
在目前和今后一段时间内，中国帕金森病患病人数将占全球半数左右。2005年中国帕 金森病病例数约为1.99×106例，全球约4.10×106例；2030年中国帕金森病病例数约 4.94×106例，全球约8.67×106例
帕金森病的流行现状
帕金森病全人群患病率约300/10
北美洲 • 全人群发病率为11~13/10万人年
欧洲
• 全人群发病率为9~22/10万 人年
北美洲
欧洲
亚洲
亚洲
• 全人群发病率为1.5~17.0/10 万人年
• 其中中国65岁以上人群患病 率为1700/10万
南美洲
• 在70~79岁年龄段的人群中帕金 森病患病率为2180/10万
会有一个重要的意义 操作和潜在的治疗 干预 Direct Observation of the Interconversion of Normal and
Toxic Forms of a-Synuclein ，cell.2012.03.037
α-突触核蛋白与帕金森综合征
谢谢您的聆听
α-突触核蛋白的聚集
α-突触核蛋白的聚集
1、构象变化 最初形成的低聚物 到稳定 到抗蛋白激酶-K-寡聚体 形成、原纤维形成
2、低聚物 转化会产生更高水平的氧化 ，神经元的应激比 寡聚体高
3、结构转换 非常缓慢，有很高的动力学障碍 转换 4、暗示在细胞损伤发作之前，有一段时间我们可以采取
一些有意义的保护措施预防聚集，这些可以是潜在的治 疗 干预措施 Direct Observation of the Interconversion of Normal and Toxic Forms of a-Synuclein ，cell.2012.03.037
• GLP-1受体在中枢神经系统中普遍存在，它们可在几 种途径中起作用，而这些途径可以增强细胞存活并 促进神经保护。因此靶向GLP-1可能同时改善葡萄糖 代谢和阻止PD进展。
• 显著提高脑TH-IR（酪氨酸羟化酶免疫反应性），这 一多巴胺性神经元的测量标志。
MSA
细胞环境赋予α-突触核蛋白病中不 同的病理学特征 的-突触核蛋白菌株
PD可以治愈？？？
• 肼苯哒嗪?沙丁胺醇? • 利福平?甲硝唑？、、、、、
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂
• 是一类常用的2型糖尿病药物。因为可能作用于中 枢神经系统，也在研究GLP-1受体激动剂用于其它神 经退化疾病的可能性。
• 过去的研究表明，胰岛素信号通路的损伤可能与PD 的发病相关，流行病学分析也表明糖尿病与神经退 行性疾病之间存在联系。
• α-syn的分子结构 • 氨基端：4个不完全重复序列 的区域
• 羧基端：疏水性最强的的区域， 35个氨基酸残基序列，包含两 个不完全重复的序列，具有很 强的β折叠趋向
• NAC区富含带负电荷的酸性氨 基酸。
α-synuclein的聚集
• 氨基端：基因突变的好发部位，与家族性 PD有关
• 羧基端：疏水性最强的的区域，是聚集发 生的关键区域，如果没有这个区域就不会 发生聚集，也不具有很强的β折叠趋向。
• NAC区：大量的负电荷对聚集有很好的抑制 作用，但是 ，重金属结合后容易发生聚集
α-synuclein聚集的促进因素
• 高温、酸性环境 • 鱼藤酮、百草枯、DDC等农药 • 重金属：铝铁锌铜钙锰锡铂等，镁除外 • 络氨酸激酶 蛋白激酶的抑制剂 • 细胞色素c和过氧化氢 • Β淀粉样蛋白、载脂蛋白E • 氧化和过氧化以及硝化
α-突触核蛋白与帕金森综合征质DA神经元变性丢失 1912年，发现残留神经元 内路易小体
2003年.Staging of brain pathology related
to sporadic
Lewy小体
• 1912，PD • 1961，DLB • 1996，PICK CBD • 2004，Amygdala、Tau蛋白病 • 2009，MSA 、AD • α-synuclein是Lewy小体的重要组成部分
刘疏影, 陈彪. 中国现代神经疾病杂志, 2016, 16（2）: 98-101.
α-synuclein聚集的抑制因素
• DA • 细胞膜磷脂尤其酸性磷脂比较高 • β-突触核蛋白（β-syn） • 热休克蛋白 • 利福平、黄芩素、格尔德霉素、链霉素
免疫治疗、阿司匹林、GLP-1（胰高血糖素 样肽-1）受体激动剂、尼洛替尼等
非洲
南美洲
非洲 以撒哈拉沙漠为界 • 北部地区（如埃及）的帕金森
病粗患病率达436~557/10万 • 南部地区则仅为7~20/10万
大洋洲
• 在70~79岁年龄段的人 大洋洲 群中帕金森病患病率
为1602/10万
刘疏影, 陈彪. 中国现代神经疾病杂志, 2016, 16（2）: 98-101.
我国帕金森病的患病率及未来趋势
Cellular milieu imparts distinct pathological αsynuclein strains in α-synucleinopathies© Springer Nature
α-synuclein聚集的抑制因素
• DA • 细胞膜磷脂尤其酸性磷脂比较高 • β-突触核蛋白（β-syn） • 热休克蛋白 • 利福平、黄芩素、格尔德霉素、链霉素 • 免疫治疗 • GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂
β-突触核蛋白（β-syn）
针对毒性α-突触核蛋白的防治 神经保护治疗
• 远离杀虫剂 • 预防重金属中毒 铁螯合剂 • 饮食调整 • 免疫治疗 • 其它
避免慢性重金属制品的影响
α-突触核蛋白的聚集
1、构象变化 最初形成的低聚物 到稳定 到紧密蛋白酶-K-抗性寡聚体 、原纤维形成
2、由于结构形成的低聚物 转化产生更高水平的氧化 ， 神经元的应激比寡聚体高，他们更多
细胞环境赋予α-突触核蛋白病中不 同的病理学特征 的-突触核蛋白菌株
Cellular milieu imparts distinct pathological αsynuclein strains in α-synucleinopathies© 2018，Springer Nature
α-synuclein的聚集
T细胞可以因受损的α-突触核蛋 白的组成，而被欺骗认为多巴
胺神经元当神经元不再能够去 除异常α-突触核蛋白时，帕金 森病的自体免疫性疾病的发生
Nilotinib
• PD大脑中有着异常高 水平的酪氨酸激酶(cAbl酶),c-Abl的过高活 性会加剧α-synuclein的 异常聚集
• 抑制c-Abl的酶活性来 治愈帕金森症？
生理状态的α-synuclein
• α-syn的分子结构 • 氨基端：4个不完全重复序列 的区域
• 羧基端：疏水性最强的的区域， 35个氨基酸残基序列，包含两 个不完全重复的序列，具有很 强的β折叠趋向
• NAC区富含带负电荷的酸性氨 基酸。
α-synuclein的作用
• 生理状态 α-synuclein的 突触核蛋白在对神经递质传 递的释放和过表达抑制调节有双向胞吐作用
α-synuclein蛋白
• 是帕金森特征性的包涵体—Lewy 小体的重要成分
• 有143个氨基酸组成的蛋白质 • α突触核蛋白存在于多种细胞中，
甚至于红细胞中都有存在 神经元的突触前末端 神经胶质细胞 • α-突触核蛋白有两种存在形式 • 正常人：α-突触核蛋白（α-syn）
β-突触核蛋白（β-syn） γ- 突触核蛋白（γ-syn）
• 过表达和内源突触核蛋白都可以发挥作用 加速个体 胞吐事件的动力学，促进货物排放和减少 闭合。
• 导致PD的突变消除了生理状态 α-synuclein的这种特 性。 突触核蛋白在过度表达时不会削弱其抑制胞吐 作用的能力，表明生理状态 α-synuclein正常功能的 选择性缺陷
α-Synuclein Promotes Dilation of the Exocytotic Fusion Pore Nat Neurosci. 2017 May ; 20(5): 681–689. doi:10.1038/nn.4529.
我国北京、西安、上海三地流行病学调查显示65岁以上人群
帕金森病患病率为1.7%
估计全国每年新发患者数达10万以上，我国现有帕金森病患
者人数约200万
在目前和今后一段时间内，中国帕金森病患病人数将占全球半数左右。2005年中国帕 金森病病例数约为1.99×106例，全球约4.10×106例；2030年中国帕金森病病例数约 4.94×106例，全球约8.67×106例
帕金森病的流行现状
帕金森病全人群患病率约300/10
北美洲 • 全人群发病率为11~13/10万人年
欧洲
• 全人群发病率为9~22/10万 人年
北美洲
欧洲
亚洲
亚洲
• 全人群发病率为1.5~17.0/10 万人年
• 其中中国65岁以上人群患病 率为1700/10万
南美洲
• 在70~79岁年龄段的人群中帕金 森病患病率为2180/10万