7.9 选择性使用一线氟喹诺酮类药物

常见氟喹诺酮类药物对不同感染的疗效
感染类别
• 社区和医院 获得性感染
主要致病菌
革兰阳性菌：肺 炎链球菌和金葡 菌 革兰阴性菌：流 感嗜血杆菌和卡 他莫拉杆菌等 大肠埃希菌 • • • • • • • • • • •
FQs疗效比较
2007-2011年检测数据显示，3种FQs对肺链仍有较好的抗菌活性 在亚洲莫西沙星和左氧氟沙星对多重耐药肺链的敏感性＞98% MOXIAKTIV研究显示，莫西沙星对肺炎链球菌，流感嗜血杆菌和卡他 莫拉杆菌的抗菌活性优于左氧氟沙星 环丙沙星对铜绿假单胞菌的活性相对左氧氟沙星更好 使用左氧氟沙星引发的铜绿耐药频率高于环丙沙星 环丙沙星疗效较好 铜绿对环丙沙星仍然敏感 莫西沙星较左氧氟沙星更有效 莫西沙星可以治疗糖尿病足感染（RELIEF研究） 莫西有效治疗 莫西比环丙沙星更有效
对青霉素、大环内酯类耐药和多重耐药的肺炎链球菌和MSSA以及对大 环内酯类耐药的化脓性链球菌对莫西沙星都依然敏感
Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579
氟喹诺酮类的药代动力学/药效动力学(PK/PD)参数
与临床疗效相关的 重要PK/PD参数 • AUC/MIC • • • MPC • FQ比较 AUC/MIC （AUIC）是重要的PK/PD参数，AUIC>35预示有较好的抗菌 水平和临床疗效，而AUIC>100防止出现耐药 莫西沙星推荐剂量每日一次400mg的AUC/MIC比值>100, 左氧氟沙星推 荐剂量每日一次500 mg 或750 mg的AUC/MIC比值<100 最近一项研究显示，环丙沙星 400mg iv 每8h的剂量，在机械通气的慢性 阻塞性肺疾病 (COPD)患者中可达到AUC/MIC比值>100 MPC为防耐药突变浓度，当药物浓度高于MPC时，细菌必须同时产生两 种或两种以上耐药突变才能生长 莫西沙星400mg剂量使用时血浓度超过肺炎链球菌的MPC，而左氧氟沙 星500mg剂量使用时未达到肺炎链球菌的MPC FQs为浓度依赖性药物， Cmax 也是一个重要的药代动力学参数 Cmax 与耐药及体内外疗效相关，Cmax/MIC 比值 ≥10 时较为理想
社区获得性肺 炎(CAP)
医院获得性肺 炎(HAP)
• 环丙沙星对HAP的病原体（尤其是G-菌）具有较好的抗菌活性 • 有研究显示与头孢噻甲羧肟相比，接受环丙沙星的患者临床反应更好
Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579
FQs临床疗效-呼吸道感染
• 环丙沙星和左氧氟沙星仅作用于细菌 DNA拓扑异构酶Ⅳ的parC位点
• 莫西沙星作用于DNA拓扑异构酶Ⅳ 的parC位点和促旋酶中的gyrA位点 • 莫西沙星双重作用位点机制，使其对 发生第一步突变的(partC)细菌依然 有效
Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579
病原体对氟喹诺酮类药物的耐药性
• • 肺炎链球菌中partC突变菌株日益增多，对环丙沙星和左氧氟沙星耐药。 莫西沙星对DNA促旋酶本身具有很高的亲和力，很难产生耐药突变 环丙沙星较左氧氟沙星对铜绿假单胞菌具有更低的防耐药突变浓度 (MPC)，更难产生耐药，而耐药可能会导致临床治疗失败
•
•
FQs的耐药性持续发展，但病原体对莫西沙星的耐药性仍然很低并且 稳定，主要原因为其双重作用位点机制和快速杀菌特性
被批准和撤回的氟喹诺酮类药物
Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579
要点
• • • • • • 药物简介 抗菌谱 作用机制及耐药 PK/PD 临床疗效 安全性
肺链对氟喹诺酮类药物的敏感性
目前肺炎链球菌对左氧氟沙星和莫西沙星的敏感性
产ESBL大肠杆菌
不产ESBL大肠杆菌
肺炎克雷伯菌
≤0.03 0.5
≥32 ＞4
≤0.03-≥32 N/A
74.8/25.2 55.9/44.1
产ESBL 肺炎克雷伯菌 不产ESBL 肺炎克雷伯菌 肠杆菌 产ESBL肠杆菌，阴沟肠杆菌 奇异变形杆菌 铜绿假单胞菌
8
≥32
≤0.03-≥32
32.8/67.2
MIC 范围 (mg/L) MIC90 (mg/L)
＞8 ＞4 ＞4 ＞4 ＞4 8 ＞8 ＞4 ＞4 16 ＞4 ＞4 ＞8 1 16 0.5 0.064 1 ≤0.5 ＞4 ＞4 ＞4 ＞8 12 0.5 ＞4 ＞4 ＞4 1 ≤0.5 ＞4 ＞4 2 ＞4 ＞8 ＞4 ＞4 2 ≤0.5 ≤0.60 ≤0.03-≥32 N/A 49.4/50.6 59.7/40.3 ＜0.008-＞8 ≤0.5-＞4 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 ≤0.06-256.0 4-＞8 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 1-32.0 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 0.015-＞8 0.012-＞32 N/A N/A N/A N/A ≤0.5-＞4 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 0.03-＞8 0.012-＞32 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 ≤0.5-1 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 0.15-＞8 ≤0.12-＞4 ≤0.008-＞8 ≤0.12-＞4 ≤0.12-＞4 32 16 ≥32 64 0.125-128 0/100
Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579
谢 谢
Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579
氟喹诺酮类的耐受性
• 与FQ使用相关的报道有肝功能障碍(包括死亡病例)，肌腱疾 病，QTc间期延长，严重的皮肤反应，光毒性，过敏性休克 ，血糖异常和艰难梭菌相关性腹泻 • 与左氧氟沙星相比，使用莫西沙星后关于肌腱炎，光毒性， 血糖异常和艰难梭菌结肠炎等不良反应的报道较少
%S/NS MIC50 (mg/L)
0.03 ≤0.5 ≤0.12 ＞4 ＞4 ≤0.06 ＞8 ＞4 ＞4 8 ≤0.12 0.5 0.06 0.064 0.125 1 ≤0.5 ≤0.12 ≤0.12 0.25 ＞8 1 ≤0.12 0.5 1 4 ≤0.12
大肠杆菌
各国报道主要的革兰氏阴性菌对 环丙沙星和左氧氟沙星的敏感性
MIC50/90，分别为抑制50%和90%细菌生长时的最低药物浓度
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常见病原菌氟喹诺酮类药物的敏感性
环丙沙星
种类
MIC50 (mg/L) MIC90 (mg/L)
≥32 ＞4 8
左氧氟沙星
• 与单独使用左氧氟沙星相比，莫西沙星和环丙沙星具有互补的临床获益， 并可能更具有成本效益。对于治疗革兰氏阴性菌感染，环丙沙星较左氧 氟沙星更有优势；而对于治疗呼吸道感染，莫西沙星较左氧氟沙星疗效 更强且使用方便
• 为保持FQs 的优势并降低耐药风险，体外活性最强和药代动力学/药效学 特性最佳的药物应作为一线药物
选择性使用一线氟喹诺酮类药物优化临床疗效
Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579
主要内容
1
简介
要点 结论
12
3
Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579
氟喹诺酮类药物简介
•
尿路感染 (UTIs) 复杂皮肤和 皮肤组织 感染 复杂腹腔 感染
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
•
•
• •
金黄色葡萄球菌 （含MSSA） 链球菌等
需氧菌和厌氧菌 同时存在
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氟喹诺酮类的作用机制
FQs是浓度依赖性抗生素，通过抑制如 拓扑异构酶Ⅳ和促旋酶干扰DNA合成， 从而杀死细菌
0.06 ≤0.5 2 0.06 0.25 0.5
16 ＞4 ≥32 8 4 ＞4
≤0.03-≥32 ≤0.03-≥32 ≤0.03-≥32 ≤0.03-≥32
77.1/22.9 76.3/23.7 44.2/55.8 63.2/36.8 83.5/16.5 56.4/43.6
≤0.5 0.5 ≤0.12 0.06 ≤0.12 2 1 0.5
疾病 临床疗效
• 莫西沙星可有效杀灭AECB常见病原体如流感嗜血杆菌、卡塔莫拉、肺链 慢性支气管 • 多项临床研究显示莫西沙星对AECB有很好的临床疗效，并且相对于对照 炎急性发作 组来说使用莫西沙星8周后，临床失败率更低 (AECB) • 环丙沙星被推荐用于治疗感染铜绿假单胞菌的AECB • 莫西沙星较头孢呋辛酯，AMC和曲伐沙星(现已撤回)治疗ABS优势显著 急性鼻窦炎 • 莫西沙星短期治疗ABS的临床有效率高 (ABS) • 莫西沙星和左氧氟沙星均推荐为治疗ABS的一线用药
MIC 范围 (mg/L)
%S/NS
76.3/23.7 84.4/15.6 66.6/33.4 29.9/70.1 37.6/62.4 87.7/12.3 0/100 27.8/72.2 18.4/81.6 0/100 80.4/19.6 61.8/38.2 85.3/14.7 93.2/6.8 76.2/23.8 95.6/4.4 100/0 95.1/4.9 96.5/3.5 72.7/27.3 81.3/18.7 76.4/23.6 23/77 68.4/31.6 41.8/58.2 69.4/30.6 58.5/41.5 96.2/3.8 91.2/8.8 100/0 69.4/30.6 77.4/22.6 91.7/8.3 75.9/24.1 60.9/39.1 52.0/48.0 61.7/38.3
Cmax
• •
Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579
FQs临床疗效-呼吸道感染
疾病 临床疗效
• CAPRIE和MOTIVE等研究显示莫西沙星不劣于左氧氟沙星，并且具有高的细菌 清除率 • 研究显示与标准治疗（β-内酰胺，大环内酯，左氧氟沙星，多西环素或联合治 疗)相比，莫西沙星组患者治疗失败率显著降低 • 莫西沙星的临床获益可能是由于其快速清除肺炎链球菌，体外研究显示左氧氟 沙星需要额外的4-5h达到和莫西沙星相同的肺链清除效果 • 莫西沙星对多重耐药的肺链具有较好的临床疗效和细菌治愈率
Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579
结论
• 抗生素耐药性的不断进展，为延长药物生命周期，合理使用氟喹诺酮类 (FQ)治疗感染性疾病至关重要。目前临床研究证实， FQs (环丙沙星，左 氧氟沙星和莫西沙星) 治疗社区获得性和医院获得性肺炎具有良好的临床 疗效和耐受性