第二节 免疫耐受机制

T及B细胞有致自身免疫病潜在危险。
二、外周耐受
外周耐受：在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇 到自身或外源性抗原形成的耐受。
产生机制：克隆清除与免疫忽视
克隆无能及不活化
免疫调节细胞的作用 细胞因子的作用 信号转导障碍与免疫耐受 免疫隔离部位的抗原
1.克隆清除与免疫忽视（自身抗原）
对外周组织特异性自身抗原应答的T细胞及B细胞克隆，在 外周免疫器官及组织中，有机会接触自身抗原。

克隆清除
克隆清除（clonal deletion）是指在具有不同特异性TCR的淋巴细胞群 体中，对某一种特定抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失，这在自 身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。
胸腺微环境
基质细胞缺陷 阴性 选择障碍自身免疫 病，如重症肌无力。
阳 性 和 阴 性 选 择
诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原
凋亡 克隆清除

无能细胞 在IL-2提供下，进行克隆扩增 自身免疫病
免疫耐受——易致细胞凋亡、克隆清除，维持时间短

自身应答B细胞 免疫忽视——病原感染时，Th细胞被旁路激活，致自 身免疫病

外周组织特异抗体浓度适宜时，虽能活化自身应答Ｂ细胞， 但Ｔｈ细胞不活化，不能提供Ｂ细胞扩增及分化所需细胞 因子，Ｂ细胞呈免疫无能状态。
T、 B细胞的分化发育
T细胞的分化发育发育过程：
双阴性细胞（DN,CD4-CD8-）
双阳性细胞（DP，TCR+CD4+CD8+） 阳性选择（获得MHC限制性） 和阴性选择（获得自身耐受） 成熟的单阳性细胞(CD4T和CD8T细胞）

阳性选择：DP细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表面的 MHCI/II类分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4 的SP细胞；不能结合或高亲和力结合的DP细胞发生 凋亡。 阴性选择: 能与DC或M提呈的自身肽/MHC复合物高 亲和力结合的SP细胞，发生凋亡；而不能识别自身 抗原的SP细胞则发育成熟。

1）克隆清除：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原具 有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，可经APC 提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少， 不能提供第二信号，致此类被自身抗原活化的T细胞发生 凋亡，引起克隆清除。
（抗原浓度高+无辅助信号→克隆清除）


2）免疫忽视：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原的 亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，虽经活化的APC提 呈，因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这 种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常 情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视 （immunological ignorance）。
除部分内分泌相关蛋白外，其他组织特异性抗原，并不在胸 腺及骨髓基质细胞表达，对这些组织特异性自身抗原应答的 T及B细胞克隆不被消除，它们发育成熟，输至外周。 某些自身抗原在胸腺和骨髓基质细胞表面表达水平太低或与 TCR/BCR的亲和力低，也可导致相应自身应答性T、B细胞逃 脱阴性选择。 在外周耐受机制的控制之下，这些自身应答性T、B细胞正常 情况下处于克隆无能或克隆不活化状态。但这些自身应答性
在人自身免疫病（如系统性红斑狼疮SLE、类风湿 关节炎、Sjogren‘s 综合症）中，其血清BAFF水平与 疾病严重程度相关。
5.信号转导障碍与免疫耐受
在T及B细胞的活化过程中，活化信号经信号转导 途径最终活化转录因子，启动相应基因，使细胞增值并 分化，表达功能。此功能受负信号分子反馈调控。如果 这些负调控分子表达不足或者缺陷，则会破坏免疫耐受， 致自身免疫病。

（抗原浓度低→免疫忽视）

在自然情况下，这些免疫忽视的自身应答性T细胞，会因 感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用，诱导免疫应答， 产生效应T细胞，伤害相应自身组织细胞。随感染的控制 及消失，这种自身应答细胞又恢复到静止的免疫忽视状态。

将免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正 应答
2.克隆无能及不活化
T细胞 当T细胞在胸腺微环境中发育，编码TCR的V区基 因片段发生随机重排，会产生识别自身抗原的TCR， 发育至表达功能性抗原识别受体（TCR-CD3）阶段， 与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子 复合物结合，启动凋亡程序被清除而发生阴性选择。
B细胞 B细胞发育到不成熟B细胞阶段，其细胞表达 mIgM-Igα/Igβ BCR复合物，当它们在骨髓及末梢中 与自身抗原呈高亲和力结合时，亦被克隆消除。
1、普遍存在的自身抗原(ubiquitous self-antigen) 体内各组织细胞普遍存在，亦表达于胸腺及骨髓基质 细胞，诱导克隆消除。 2、组织特异抗原 部分内分泌相关蛋白，如胰岛素及甲状腺球蛋白，可 表达于胸腺髓质区上皮细胞，亦可在胸腺髓质上皮细胞 的表达，从而发生针对组织特异性抗原T细胞克隆的消除。 若AIRE基因缺陷，这些蛋白不能在胸腺髓质上皮细胞 表达，相应自身反应性T细胞可能逃逸阴性选择而进入外周 血，可引起多器官特异自身免疫病，在临床上表现为多种内 分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良症。
免疫耐受
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定义
中枢耐受 免疫耐受 外周耐受
中枢耐受（central tolerance）是指在胚胎期及出生 后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐 受。
中枢耐受机制
阴性选择 未成熟的 T 与 B 细胞在胸腺与骨髓中的发育过程中， 其 TCR 及 BCR 分别与微环境基质细胞表面表达的自身 抗原肽-MHC分子或自身抗原呈高亲合力结合，则启动 凋亡程序，引发阴性选择，即克隆清除。


（外来可溶性抗原-聚体=单体→B细胞不活化→细胞无能 及细胞消除） （外来可溶性抗原+B细胞克隆高频突变→自身应答克隆→ 免疫耐受）
3.免疫调节细胞的作用

自然产生Treg细胞+胞间接触 后天诱导→非自然4产生Treg细胞
产生TGF-β 等细胞因子， 抑制Th1细胞及CTL功能

（瘤型麻风患者体内呈优势活化的Treg细胞→抑制Th1细 胞应答→抑制迟发型变态反应→不能杀菌及抑菌→病情加 重）
4.细胞因子的作用
外周淋巴器官中初始的T及B细胞，在未遇到外来抗原 前，由于对自身抗原的低应答，T及B细胞分别在IL-7及B 细胞活化因子（B-cell-activating factor，BAFF）刺激 下，得以存活，并进行有限的增值，维持外周淋巴细胞的 库容。
例子：BAFF转基因小鼠中，由于分泌过多的BAFF，自身反应性 B细胞增值超越生理限度，易导致自身免疫病（如：抗dsDNA Ab、 类风湿因子、肾炎伴免疫复合物沉积）。
生理性屏障并非由绝对隔离作用 如妊娠时，仍有少量胎儿细胞进入母体，可使母体产生同 种异型MHC分子的抗体。然而胎盘可产生TGF-β、IL-4及 IL-10，抑制排斥性免疫应答。
对免疫隔离部位自身抗原的T细胞克隆处于免疫忽视状态。 然而，在临床交感性眼炎情况下，一只眼受外伤时可活化 自身应答性T细胞，启动免疫应答，并通过血液循环导致健 康眼的免疫损害。

克隆无能也称为克隆失活（clonal anergy）。淋巴细胞 的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B细胞膜上的抗 原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外， 还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号和 细胞因子信号。否则， T、B细胞仍不能被激活，而是处 于无应答状态，即克隆无能状态。 （第一信号+无第二信号→克隆无能）
以下分子的表达不足，均容易导致自身免疫病。
上游分子（可调控下游的负调控分子）:Lyn、CD5。
PTEN（一种磷酸酶）
负调控分子：CTLA-4 、PD-1。




（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫 应答 免疫隔离部位：体内移植同种异型抗原的组织不诱 导应答，移植物不被排斥的部位。 主要包括：脑，眼的前房部位，胎盘 产生原因 1.生理障碍 — 免疫隔离部位细胞不能进入淋巴循 环和血液循环，免疫效应细胞不能进入免疫隔离部 位 2.抑制性细胞因子—TGF-β及Th2类细胞因子抑制 Th1类细胞功能 3.PD-1的负调控作用