PDATR11中伽马射线灭菌法分解

1988 补充42卷3S号

技术报告第11号

肠道外用药的伽马射线杀菌

《肠道外用药科学与技术》

肠道外用药（也可以译为注射用药）协会出版物

肠道外用药的伽马射线杀菌

微生物小组委员会

射线杀菌任务小组

简介

《美国药典》中经验证的有五种不同的灭菌方法：蒸汽灭菌法、干热灭菌法、环氧乙烷灭菌法、过滤灭菌法和电离辐射灭菌法(1)。灭菌方法的选择基于产品的特性和生产过程。选择一种合适的灭菌方法需要有熟知各种灭菌的过程和原理、灭菌设备的要求，同时也要考虑到产品的理化性质、功能兼容性（functional compatiblity）以及灭菌程序中的包装。灭菌必须达到预设的灭菌级数并保证产品全部的质量属性（quality attibutes）

这篇论文对采用同位素钴60和同位素铯70作为电离辐射源的伽马辐射灭菌法的发展和验证做了总结和说明。对健康保健产品的委托灭菌（contract radiation facilities）的发展和验证做了特别关注。在一个具备辐射灭菌能力的厂家里，灭菌承包方和生产厂家委托方各自的责任结合在了单一的组织里。这篇论文假设雇佣第三方灭菌的情况，以便详细说明各方的责任。

伽马射线的微生物灭活能力得到充分证明(2-4)。与其他灭菌方法一样，考察伽马照射作为一种灭菌方法的主要因素是产品兼容性（compatiblity）和稳定性，以及灭菌程序中的容器或材料。肠道外用药的辐射兼容性（radiation compatibility）要求在接受灭菌时产品结构和/或产品完整性在物理、化学、微生物学、治疗学和毒理学上保持可接受限度。确保产品在货架保质期（货架保质期由产品暴露于辐射程序后累积测算的数据得知）范围内的稳定性。文献呈现出不同材料对伽马射线的兼容性（compatiblity）相关信息，可作为指南使用。

关于放射线灭菌法承包机构的考察

室内辐射设施的投资成本高昂的结果导致承包机构对产品和材料反复进行辐射，而这些承包商本应在安全、环保和过程控制上进行必要控制。选择合适的灭菌承包商与选择药品加工承包商的程序一样。如肠道外用药或健康保健品计划进行委托灭菌，那么在最初的生产规范审计中，应该确认灭菌承包方是否在FDA 注册。确认其是否经过FDA的检查并查看最新的检查报告十分重要。潜在客户的一致性审查需确定承包商是否满足联邦、州和地方监管部门对伽马射线源的构建、维护及处理的相关规定。

辐射灭菌承包机构需满足以下三点要求：a）具备在规定时间内以特定剂量对原料进行处理的稳定性。b）有足够的产能。c）按照动态药品生产管理规范进行操作。

选择辐射灭菌承包机构早期必须考察其对产品处理中不出现不可接受的最大吸收剂量到最小吸收剂量的操作可重复性。如果更低的吸收剂量能确保预计的

灭菌级数，那么较高的最小吸收剂量常常要受到产品兼容性和产品在处理过程中的包装的限制。Ps：这一段的意思可能是在说，考察在射线辐射强度的范围内（从不可接受的最大值到最小吸收剂量）内承包商对产品的处理应具有操作可重复性。当最小辐射强度近一步降低（假设从较高的强度a降低到较低的强度b），经照射后，仍能达到预设的灭菌级数，那么较高的那一级强度（强度a）需要受到产品兼容性和包装的限定——工艺变更后的重新考察。

设备确认

设备确认由放射灭菌承包商执行，并承担对于药品生产商的责任。承包商需做一个空载/满载（将使用运输包装包装的产品放置在灭菌室中）的初始评价，评估设备所有的工艺参数包括：靶剂量、辐射源强度和配置、定时装置、载速、载量、载体布置和这些变量对靶剂量的影响。载体研究必须表明承包时是否符合给定产品和叠加配置的灭菌要求。

前期研究

产品吸收量是一个关于产品单位体积密度、产品摆放方向、周围摆放材料和辐射源摄入方向的函数。这些参数将影响到单位时间的吸收剂量、产品吸收区域的最小和最大值、和产品吸收比率的最大和最小值。因此，首先应实施一系列实验，对药品剂量、产品优化配置和载体配置之间进行作图研究，找出最优工艺参数，并运用到以后的常规灭菌中。一旦针对产品的辐射灭菌参数确定，将被写入商业合同。

物料处理

与生产和处理药物的厂家一样，辐射灭菌机构也应遵守现行药品生产质量管理规范（cGPM’s）（7），尤其要具备保证批次产品在一般储存和处理过程中的完整性。未经处理的产品要与经过辐射的产品隔离开。每一批需进行辐射灭菌的产品都要建立处理记录和产品质量问责制。这些要求都要与辐射灭菌承包商签订合同，写入处理记录中。

文件材料

辐射灭菌承包商应具有计时器、放射量测定器测厚仪（dosimeter thickness gauges）、放射量测定器以及其他一切在处理过程中控制或操作的设备仪器的校准记录。维修记录、培训记录和放射量测定器供应商记录也应具有。另外，公司应使用经验证的SOP’s。辐射灭菌承包商必须记录辐射源或传输设备的变更或增加，并有责任预先向客户说明来源变更或修改将有可能对辐射剂量的影响。

放射量考察

肠道外用药厂商必须对辐射灭菌承包商的辐射系统进行例行评估。放射剂量测量系统的维护和校准必须填写过程记录，并必须符合可行性标准如美国国家标

准。放射剂量测定系统的校准应包括对将进行辐射灭菌产品的辐射剂量范围校准。另外，放射剂量测定器的型号和大小必须满足产品需要，监测并研究剂量和灭菌工艺的映射关系（to be monitored in dose mapping and routine sterilization）。

二级放射剂量测定器常用于辐射灭菌承包商或客户的目标监测。初级放射量测定器用于实验室校准二级放射剂量测定器的剂量响应。辐射灭菌承包商须对每一批放射剂量测定器制作校准曲线或吸收剂量修正曲线，并确认最后一次校正记录。

单一批次或多批次的放射量测定器可能出现变异性，辐射灭菌承包商应了解批次中或批次间的变化。卖家需规定使用不同批次放射量测定器时产品灭菌或处理方式。这在需要使用放射量释放的时候尤为重要。这有利于评估其他放射量测定器，决定能否选择一个变更较少的系统。二级放射量测定器的变异性必须在放射剂量摸索实验或研究（dose setting experiment）之前得到确认。选择的放射量系统必须符合其具体操作性能和技术应用标准。

使用测厚仪和风光光度计对放射量读数服从不确定度（measurement uncertainty）。灭菌前和灭菌后处理、放射量测定器堆积、停止运行在读数之前（elapsed time prior to reading）和其他因素可能影响剂量测量。放射灭菌承包商和肠道外用药厂商可以选择进行独立的研究，更好地理解和定义所选放射量系统的限度和变异性。

产品/容器辐射兼容性

伽马射线对产品质量完整性、容器和包装的影响必须进行评估，建立可接受限度。表一列出了可能出现的普遍效应。

产品、容器/闭包系统和包装材质的变化或相互间的反应应在（或高于）最大预期辐射剂量下进行评估。对于任何一个灭菌过程，对产品和容器质量即时效应和长期效应、稳定性、安全性和功效必须验证（9-11）。一旦得到对不同材质的辐射功能兼容性的普遍效应，即可进行不同原材料或制成品（prototype or finished packaged product）的开放性实验。同一物质的兼容性可能因配方（formulation）、是否存在氧化剂、塑化剂，电子清除剂（electron scavenger agent），材料加热历史以及在操作过程中可能遇到的材料应力状态（material stress condition）而发生变化。