NGAL中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的临床意义
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3、尿量
更易受到容量状态、药物等非肾性因素影响
KDIGO(指南2012)对NGAL等标志物的推荐
Stages defined by creatinine and urine output are surrogates
GFR
CCoommpplliiccaattiioonnss
NNoorrmmaall
AKI早期各标志物的比较
Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury following cardiac surgery. Lancet 2005; 365:1231-38. Dent CL, Ma Q, Dastrala S, et al. Plasma NGAL predicts acute kidney injury, morbidity and mortality after pediatric cardiac surgery: a prospective uncontrolled cohort study. Crit Care 2007; 11:R127. Bennett M, Dent CL, Ma Q, et al. Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery: A prospective study. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:665-673. Parikh CR, Mishra J, Thiessen-Philbrook H, et al. Urinary IL-18 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int 2006; 70:199-203. Han WK, Waikar SS, Johnson A, et al. Urinary biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury. Kidney Int 2008; 73:863-869. Portilla D, Dent C, Sugaya T, et al. Liver fatty acid-binding protein as a biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int 2008; 73:465-72.
NGAL与急性肾损伤
2
急性肾损伤(AKI)与急性肾衰竭(ARF)定义的变化
ARF
AKI
急性肾损伤是一组临床综合症， 是对急性肾衰竭的替代和扩展， 其根本出发点是要在GFR开始下 降、甚至肾脏有损伤（组织学、 生物标志物改变）而GFR尚正常 的阶段将之识别、及早干预。
1951年开始用。 局限性： 1.ARF定义(30多种) 长期未统一，影响 研究及诊治。 2.早期(急性的、较 轻的器质或功能损 伤)诊断障碍。
血清肌酐在48h的时候才有明显的增加。
CPB：体外循环；AKI：急性肾损伤；当血清肌酐从基线增加50%时为急性肾损伤。
Bennett M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:665-673.
NGAL的临床意义：AKI早期诊断
成人CPB后AKI患者
结论： 尿NGAL、血液NGAL在成人 CPB后AKI早期诊断时均具 有较高的诊断价值。
NGAL的生物学功能
肾功能异常时，会引起肾小管上皮细胞的损伤，分泌大量的NGAL，NGAL通过诱导肾小管 间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡从而保护肾组织免受炎性细胞的损害，以此诱导肾小 管上皮细胞再生。
NGAL在肾脏中的表达会因不同原因的肾损伤而显著升高，并且释放到尿液和血浆中。
正常情况下，NGAL在尿液和血浆中维持一个较低水平，而肾损伤时则在非常短的时间 （AKI发生2小时即开始上升）急速升高。
Uchino et al, JAMA 2005 Hoste et al, Cont Nephrol 2010.
BEST Kidney 研究-目前最大的队列研究，选取23个国家的54个ICU中心的近30000患者AKI病因分析
肝肾综合征 肾毒性药物
低血容量 心源性休克
大手术 感染性休克
0%
6%
19%
① 48小时内Scr升高超过26.5μmol/L(0.3 mg/dl)； ② Scr 升高超过基线1.5倍—确认或推测7天内发生； ③ 尿量＜0.5 ml/（kg·h），且持续6小时以上。
单用尿量改变作为判断标准时，需要除外尿路梗阻及其它导致尿量减少的原因
KDIGO(指南2012)推荐的AKI分期标准
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
急性肾损伤临床路径(2009版)对NGAL的推荐
NGAL的临床意义
3
NGAL的临床意义
一、AKI早期诊断
3二、AKI风险分层
三、AKI治疗检测、预后评估
四、评估慢性肾脏疾病患者肾损伤程度
一、NGAL的临床意义：AKI早期诊断
儿童CPB后AKI患者
在儿童AKI患者中，尿液中NGAL可以在2h时增加15倍，4h的时候增加25倍；相比之下，
（特别是浸润、转移）、肾脏损伤高度相关。
NGAL的主要功能
NGAL是一种脂质运载蛋白，具有运输疏水性小分子的功能。可以与基质金属蛋白酶 9(MMP-9)结合，调节MMP-9的功能。
参与炎症介质的清除及免疫调节。 参与含铁物质的转运，促进肾脏损伤后细胞增殖，发挥肾保护作用。 参与铁代谢，在细胞内结合铁元素，发挥抗菌、促进凋亡及抑制增殖的作用。 与全身多系统疾病有关：急性肾损伤，慢性肾脏疾病，结直肠癌等恶性肿瘤。 急性肾损伤（AKI）发生2小时即开始上升,AKI早期诊断的优异标志物。
26%
27%
34%
48%
5%
10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50%
Bagshaw. Journal of Critical Care. (2009) 24, 129–140
采用改善全球肾病预后组织(KDIGO)(指南2012)推荐的定义
符合以下情况之一者即可被诊断为AKI：
·
CPB：体外循环
Tuladur SM, et al. J Cardiovasc Pharmacol.2009
NGAL的临床意义：AKI早期诊断
NGAL可以有效预测ICU患者中AKI的发生
(AKI Day0 ：指根据RIFLE标准诊断为AKI的时间)
CR Parikh, et al.Ann Clin Biochem ,2010,47(4):301-312
造影剂肾病 : contrast-induced nephropathy ;CIN 经皮冠状动脉介入治疗： percutaneous coronary intervention；PCI)
Zhu Runzhang,et al. Clin J Nephrol ,2014,30(1):24-28
NGAL的临床意义：AKI早期诊断
又名：人脂质运载蛋白2（Lipocalin 2），LCN2，24p3。分子量25KD，178AA。 1993年首次发现。
中性粒细胞，肾、结肠、肺上皮细胞等低丰度表达。
核心结构：8个β折叠构成的β折叠桶。 存在形式：单体、同源二聚体、异源二聚体。 与脂代谢混乱、炎症、免疫反应、肿瘤的发生
AKI早期各标志物的比较
胱抑素C : 半胱氨酸蛋白酶抑制剂；cystatin c； cysteine proteinase inhibitor，CPI
D. R. McIlroy, G. Wagener and H. T. Lee, “Biomarkers of Acute Kidney Injury: An Evolving Domain,” Anesthesiology, Vol.112, No.4, 2010, pp.9981004.doi:10.1097/ALN.0b013e3181cded3f
临床状况 重症监护室（ICU）
心脏手术 造影剂肾病
急诊
AKI发生率 30-70%
20-60% 5-20% 3-6%
参考文献 Bagshaw et al. NDT 2008; Hoste et al, Crit Care Med 2008. Kuitunen ATS 2006,Arnaoutakis JTCVS 2007, Haase JTCVS 2009 Marenzi et al. NEJM 2005 Nickolas et al. Ann Intern Med 2008,Osborn WCN 2009
2005年阿姆斯特 丹：AKIN 国际肾病学会 (ISN)+美国肾脏 病学会(ASN)+美 国肾脏病基金会 (NKF)+美国急诊 医学学会(SAEM)
GFR正常 伴有肾脏损伤的标志物改变 GFR开始下降 GFR明显异常
AKI高发病率
AKI是医院中常见的严重问题 人口学研究AKI的发生率： 5-7%入院患者 ＞30% ICU患者
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)
北京●热景生物
主
1.NGAL是什么
要
5.NGAL产品
2.NGAL与肾
特点
损伤
内
容
4.NGAL的检
3.NGAL的临
测特点
床意义
NGAL的生物学特性
1
NGAL是什么？
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (Neutrophil Gelatinase -Associated Lipocalin,NGAL)
NGAL预测肝移植后AKI的发生
结论：NGAL能有效预测肝移植后急性肾损伤的发生。与其他生物指标相比，尿NGAL具有更高 效的诊断价值（p<0.001）。
Ayami T. et al . Urinary NGAL as an AKI Biomarkon. PLOS ONE. 2014,V9,Issue 10,e110527
Kjeldsen et al,J Biol Chem 1993.Cai et al,CJASN 2010.
NGAL在AKI发生2小时后即开始升高
2小时 Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury following cardiac surgery. Lancet 2005; 365:1231-38.
NGAL的临床意义：AKI早期诊断
NGAL可以早期预测、评估造影剂肾病（CIN）导致的肾损伤
结论：NGAL在肾损伤早期(PCI术后12 h)明显升高，术后24 h及48 h仍明显高于肌酐
等其他指标。术后72 h尿NGAL明显回落，但血清肌酐等其他指标反应均不明显。
NGAL较其他指标在早期诊断有更好的灵敏度及特异度。
＜0.5ml/kg/h，持续 ≥12h ＜0.3ml/kg/h，持续 ≥24h，或无尿≥12h
采用KDIGO标准的诊断局限性
1、血清肌酐的变化受到多个因素的影响：
肾外因素：年龄、性别、体重、新陈代谢、药物作用、肌肉量、膳食结构 机体水代谢
2、血清肌酐是较晚的指示剂
当血清肌酐达到一个平衡时，才能准确反应肾功能 一般肾小球滤过率丢失50％以上时才发生变化
分期
血清肌酐
1 基线的1.5-1.9倍或≥0.3mg/dl （≥26.5μmol/l）
2 基线的2.0-2.9倍
3 基线的3.0倍，或Scr增加至≥4.0mg/dl （≥353.6μmol/l），或开始肾替代治疗，
或在小于18岁的患者，GFR降至＜ 35ml/min/1.73m2
尿量
＜0.5ml/kg/h，持续612h
IInnccrreeaasseedd rriisskk
DDaammaaggee
Antecedents Intermediate Stage AKI Outcomes
↓↓ GGFFRR
KKiiddnneeyy ffaaiilluurree
Damage
DDeeaatthh
Markers such as NGAL, KIM-1, and IL-18 are surrogates
更易受到容量状态、药物等非肾性因素影响
KDIGO(指南2012)对NGAL等标志物的推荐
Stages defined by creatinine and urine output are surrogates
GFR
CCoommpplliiccaattiioonnss
NNoorrmmaall
AKI早期各标志物的比较
Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury following cardiac surgery. Lancet 2005; 365:1231-38. Dent CL, Ma Q, Dastrala S, et al. Plasma NGAL predicts acute kidney injury, morbidity and mortality after pediatric cardiac surgery: a prospective uncontrolled cohort study. Crit Care 2007; 11:R127. Bennett M, Dent CL, Ma Q, et al. Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery: A prospective study. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:665-673. Parikh CR, Mishra J, Thiessen-Philbrook H, et al. Urinary IL-18 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int 2006; 70:199-203. Han WK, Waikar SS, Johnson A, et al. Urinary biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury. Kidney Int 2008; 73:863-869. Portilla D, Dent C, Sugaya T, et al. Liver fatty acid-binding protein as a biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int 2008; 73:465-72.
NGAL与急性肾损伤
2
急性肾损伤(AKI)与急性肾衰竭(ARF)定义的变化
ARF
AKI
急性肾损伤是一组临床综合症， 是对急性肾衰竭的替代和扩展， 其根本出发点是要在GFR开始下 降、甚至肾脏有损伤（组织学、 生物标志物改变）而GFR尚正常 的阶段将之识别、及早干预。
1951年开始用。 局限性： 1.ARF定义(30多种) 长期未统一，影响 研究及诊治。 2.早期(急性的、较 轻的器质或功能损 伤)诊断障碍。
血清肌酐在48h的时候才有明显的增加。
CPB：体外循环；AKI：急性肾损伤；当血清肌酐从基线增加50%时为急性肾损伤。
Bennett M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:665-673.
NGAL的临床意义：AKI早期诊断
成人CPB后AKI患者
结论： 尿NGAL、血液NGAL在成人 CPB后AKI早期诊断时均具 有较高的诊断价值。
NGAL的生物学功能
肾功能异常时，会引起肾小管上皮细胞的损伤，分泌大量的NGAL，NGAL通过诱导肾小管 间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡从而保护肾组织免受炎性细胞的损害，以此诱导肾小 管上皮细胞再生。
NGAL在肾脏中的表达会因不同原因的肾损伤而显著升高，并且释放到尿液和血浆中。
正常情况下，NGAL在尿液和血浆中维持一个较低水平，而肾损伤时则在非常短的时间 （AKI发生2小时即开始上升）急速升高。
Uchino et al, JAMA 2005 Hoste et al, Cont Nephrol 2010.
BEST Kidney 研究-目前最大的队列研究，选取23个国家的54个ICU中心的近30000患者AKI病因分析
肝肾综合征 肾毒性药物
低血容量 心源性休克
大手术 感染性休克
0%
6%
19%
① 48小时内Scr升高超过26.5μmol/L(0.3 mg/dl)； ② Scr 升高超过基线1.5倍—确认或推测7天内发生； ③ 尿量＜0.5 ml/（kg·h），且持续6小时以上。
单用尿量改变作为判断标准时，需要除外尿路梗阻及其它导致尿量减少的原因
KDIGO(指南2012)推荐的AKI分期标准
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
急性肾损伤临床路径(2009版)对NGAL的推荐
NGAL的临床意义
3
NGAL的临床意义
一、AKI早期诊断
3二、AKI风险分层
三、AKI治疗检测、预后评估
四、评估慢性肾脏疾病患者肾损伤程度
一、NGAL的临床意义：AKI早期诊断
儿童CPB后AKI患者
在儿童AKI患者中，尿液中NGAL可以在2h时增加15倍，4h的时候增加25倍；相比之下，
（特别是浸润、转移）、肾脏损伤高度相关。
NGAL的主要功能
NGAL是一种脂质运载蛋白，具有运输疏水性小分子的功能。可以与基质金属蛋白酶 9(MMP-9)结合，调节MMP-9的功能。
参与炎症介质的清除及免疫调节。 参与含铁物质的转运，促进肾脏损伤后细胞增殖，发挥肾保护作用。 参与铁代谢，在细胞内结合铁元素，发挥抗菌、促进凋亡及抑制增殖的作用。 与全身多系统疾病有关：急性肾损伤，慢性肾脏疾病，结直肠癌等恶性肿瘤。 急性肾损伤（AKI）发生2小时即开始上升,AKI早期诊断的优异标志物。
26%
27%
34%
48%
5%
10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50%
Bagshaw. Journal of Critical Care. (2009) 24, 129–140
采用改善全球肾病预后组织(KDIGO)(指南2012)推荐的定义
符合以下情况之一者即可被诊断为AKI：
·
CPB：体外循环
Tuladur SM, et al. J Cardiovasc Pharmacol.2009
NGAL的临床意义：AKI早期诊断
NGAL可以有效预测ICU患者中AKI的发生
(AKI Day0 ：指根据RIFLE标准诊断为AKI的时间)
CR Parikh, et al.Ann Clin Biochem ,2010,47(4):301-312
造影剂肾病 : contrast-induced nephropathy ;CIN 经皮冠状动脉介入治疗： percutaneous coronary intervention；PCI)
Zhu Runzhang,et al. Clin J Nephrol ,2014,30(1):24-28
NGAL的临床意义：AKI早期诊断
又名：人脂质运载蛋白2（Lipocalin 2），LCN2，24p3。分子量25KD，178AA。 1993年首次发现。
中性粒细胞，肾、结肠、肺上皮细胞等低丰度表达。
核心结构：8个β折叠构成的β折叠桶。 存在形式：单体、同源二聚体、异源二聚体。 与脂代谢混乱、炎症、免疫反应、肿瘤的发生
AKI早期各标志物的比较
胱抑素C : 半胱氨酸蛋白酶抑制剂；cystatin c； cysteine proteinase inhibitor，CPI
D. R. McIlroy, G. Wagener and H. T. Lee, “Biomarkers of Acute Kidney Injury: An Evolving Domain,” Anesthesiology, Vol.112, No.4, 2010, pp.9981004.doi:10.1097/ALN.0b013e3181cded3f
临床状况 重症监护室（ICU）
心脏手术 造影剂肾病
急诊
AKI发生率 30-70%
20-60% 5-20% 3-6%
参考文献 Bagshaw et al. NDT 2008; Hoste et al, Crit Care Med 2008. Kuitunen ATS 2006,Arnaoutakis JTCVS 2007, Haase JTCVS 2009 Marenzi et al. NEJM 2005 Nickolas et al. Ann Intern Med 2008,Osborn WCN 2009
2005年阿姆斯特 丹：AKIN 国际肾病学会 (ISN)+美国肾脏 病学会(ASN)+美 国肾脏病基金会 (NKF)+美国急诊 医学学会(SAEM)
GFR正常 伴有肾脏损伤的标志物改变 GFR开始下降 GFR明显异常
AKI高发病率
AKI是医院中常见的严重问题 人口学研究AKI的发生率： 5-7%入院患者 ＞30% ICU患者
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)
北京●热景生物
主
1.NGAL是什么
要
5.NGAL产品
2.NGAL与肾
特点
损伤
内
容
4.NGAL的检
3.NGAL的临
测特点
床意义
NGAL的生物学特性
1
NGAL是什么？
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (Neutrophil Gelatinase -Associated Lipocalin,NGAL)
NGAL预测肝移植后AKI的发生
结论：NGAL能有效预测肝移植后急性肾损伤的发生。与其他生物指标相比，尿NGAL具有更高 效的诊断价值（p<0.001）。
Ayami T. et al . Urinary NGAL as an AKI Biomarkon. PLOS ONE. 2014,V9,Issue 10,e110527
Kjeldsen et al,J Biol Chem 1993.Cai et al,CJASN 2010.
NGAL在AKI发生2小时后即开始升高
2小时 Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury following cardiac surgery. Lancet 2005; 365:1231-38.
NGAL的临床意义：AKI早期诊断
NGAL可以早期预测、评估造影剂肾病（CIN）导致的肾损伤
结论：NGAL在肾损伤早期(PCI术后12 h)明显升高，术后24 h及48 h仍明显高于肌酐
等其他指标。术后72 h尿NGAL明显回落，但血清肌酐等其他指标反应均不明显。
NGAL较其他指标在早期诊断有更好的灵敏度及特异度。
＜0.5ml/kg/h，持续 ≥12h ＜0.3ml/kg/h，持续 ≥24h，或无尿≥12h
采用KDIGO标准的诊断局限性
1、血清肌酐的变化受到多个因素的影响：
肾外因素：年龄、性别、体重、新陈代谢、药物作用、肌肉量、膳食结构 机体水代谢
2、血清肌酐是较晚的指示剂
当血清肌酐达到一个平衡时，才能准确反应肾功能 一般肾小球滤过率丢失50％以上时才发生变化
分期
血清肌酐
1 基线的1.5-1.9倍或≥0.3mg/dl （≥26.5μmol/l）
2 基线的2.0-2.9倍
3 基线的3.0倍，或Scr增加至≥4.0mg/dl （≥353.6μmol/l），或开始肾替代治疗，
或在小于18岁的患者，GFR降至＜ 35ml/min/1.73m2
尿量
＜0.5ml/kg/h，持续612h
IInnccrreeaasseedd rriisskk
DDaammaaggee
Antecedents Intermediate Stage AKI Outcomes
↓↓ GGFFRR
KKiiddnneeyy ffaaiilluurree
Damage
DDeeaatthh
Markers such as NGAL, KIM-1, and IL-18 are surrogates