肿瘤的侵袭转移机制
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
7 8
粘附因子 整合素 a2b1 a4b1 a5b1 a7b1 a6b1 钙粘蛋白 E-钙粘蛋白 免疫球蛋白超家族 DCC ICAM-1 CEA 其他因子 选择素 CD44 粘蛋白受体
相关肿瘤 乳腺癌、肺癌 黑色素瘤 乳腺癌、小细胞肺癌 黑色素瘤 结肠癌 乳腺癌、头颈肿瘤
变化趋势 增加或减少 增加 减少 增加 增加 减少
肿瘤侵袭与转移 Invasion and Metastasis
1
恶性肿瘤为什么会侵袭与转移？ 过程中有无标记？ 能否预防？
问题解答最终将是从肿瘤转移的分子机制中寻 找。瘤细胞侵袭转移的过程是瘤细胞与宿主细胞 之间相互作用的连续过程，这个过程是复杂、多 步骤的。
1 2
肿瘤转移 (tumor metastasis) 是指肿瘤细胞脱离原 发生长部位, 通过各种途径的转运, 在机体内远离原 发部位的器官 / 组织继续增殖生长, 形成同样性质肿 瘤 (转移瘤) 的过程. 在原发部位生长的肿瘤称为原 发瘤（primary tumor）,在远隔部位生长的肿瘤称为 转移瘤(metastatic tumor). 肿瘤转移是恶性肿瘤最显著的生物学特性之一, 是临床 肿瘤病人的主要死因.
⑤ 在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；
⑥ 到达继发部位后，在有新生血管形成的前提 下增殖，形成转移灶。
3 4
4 5
肿瘤转移的主要途径
淋巴道转移：
淋巴道转移是癌转移的重要途径，少数肉瘤如滑膜肉瘤、恶性 纤维组织细胞瘤也可发生淋巴道转移。淋巴道转移与淋巴引流 的方向相同，但少数情况下也可发生跳跃转移或逆行转移。 瘤细胞侵入淋巴管，随引流淋巴液进入局部淋巴结，先聚集在 淋巴结边缘窦，逐渐累及破坏整个淋巴结，并可进一步转移到 下一站引流淋巴结，最终经胸导管进入体循环。受累的淋巴结 肿大、变硬、互相粘连成团，切面灰白而干燥。显微镜下淋巴 结结构被破坏，出现数量不等的肿瘤细胞，严重者整个淋巴结 被肿瘤组织取代。
6 7
第一节 瘤细胞同质型粘附下降
同质型（homotypic）粘附是指同种细胞间的粘附，主 要由存在于细胞表面的粘附分子（cell adhesion molecule CAM）所介导。
同质型粘附下降，促进肿瘤细胞从瘤体上脱落，所以 CAM在肿瘤浸润和转移中起重要作用。
CAM 是指由细胞合成并组装与细胞表面或分泌至胞外基质 可存进细胞粘附的一类分子。介导细胞之间或细胞与胞外 基质之间的选择性粘附，在机体的发育、形态发生、炎症 反应、凝血和维持组织结构完整性起着重要作用。
结直肠癌 黑色素瘤 结肠癌
减少 增加 增加
增加 增加 增加
淋巴瘤 乳腺癌、结直肠癌、肺癌
8 9
1、钙粘蛋白（Cadherin）
钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白，是一组依赖细 胞外Ca2+的CAM，介导Ca2+依赖性细胞间粘附，通 过同类或同分子亲和反应相结合。钙粘蛋白参与建 立和维持细胞间连接，可能是最重要的形成细胞间 联系的细胞粘附因子之一。 已克隆了4种钙粘蛋白，一级结构相似，由723748个氨基酸组成，每个钙粘蛋白分子包含一个信号 肽，一个含三个重复结构的细胞外区，一个跨膜锚 定作用的高疏水区，还有一个较长的胞内尾部。不 同组织不同种族之间钙粘蛋白的同源性为50-60%。
5 6
血道转移：
血道转移是肉瘤转移的重要途径，部分癌如肾细胞癌、肝细胞 癌、肺癌以及其它癌的晚期也发生血道转移。肝、肺是两个血 道转移的主要靶器官。
种植性转移：
体腔内器官的肿瘤累及到器官的表面时，瘤细胞可脱落并种 植到体腔各器官的表面，形成种植性转移瘤。腹腔、胸腔最 常受累Biblioteka Baidu心包腔、蛛网膜下腔亦可受累。常在浆膜面形成多 数转移结节，很少侵入器官的深层，并常伴血性积液，积液 内可查到肿瘤细胞。
12 14
Biawy报道67%舌鳞癌E-Cad表达下降。E-Cad（-） 者淋巴结转移发生率远高于E-Cad（+）者。以携带 E-Cad mRNA的质粒转染高侵袭性的癌细胞，可使其 侵袭性消失。因此认为E-Cad是一种抑制侵袭转移的 因子。 然而并非所有肿瘤的转移都与E-Cad表达呈负相 关。Gunji N等报道E-Cad表达与原发性胰腺癌肝转移 不存在显著关系。
9 10
11
根据基因克隆免疫学特征及分布组织不同，将 钙粘蛋白家族分为三个亚类: ①E-Cad：见于成熟上皮细胞; ②N-Cad：成熟神经组织及肌肉组织; ③P-Cad: 起初在胎盘及上皮基底层发现，后来发 现发育过程中在其它组织也有短暂表达。
近来又发现新的亚类，如内皮细胞钙粘蛋白 和桥连粘附蛋白（ desmoglein），以及 V-Cad,MCad,B-Cad，R-Cad,T-Cad等。
10 12
钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合， 这种粘附反应是利用其细胞外结构中“组-丙-颉” （HAV）序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖 于胞浆内结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作 用是间接的与三种胞浆连锁蛋白（catenin）αβγ 结合，这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带 (zonule adherin)上，参与连接的形成与稳定。 钙粘蛋白也是重要的形态分子，E-Cad作用于 形成完整的上皮层，P-Cad则在基底层起作用，这些 钙粘蛋白的存在对于保持上皮和内皮结构很重要，其 表达改变将导致细胞-细胞间正常连接完整性的丧失。
11 13
目前认为与肿瘤浸润、转移关系最密切的是 E-Cad。 许多研究证实E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负相关，可能 由于E-Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从 瘤体上脱落。 在很多肿瘤组织中呈低表达、不均匀性表达、甚 至表达缺失状态，其表达强度往往随着肿瘤分化程度 的降低而下降。 表达下调是多种上皮源性恶性肿瘤如乳腺癌、头 颈部鳞癌、妇科肿瘤等发生淋巴结转移的重要原因之 一。
2 3
瘤细胞转移步骤：
① 肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；
② 肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型 粘附增加； ③ ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用， 分泌蛋白降解酶类降解 ECM 成分，形成肿瘤细胞移 动的通道，并以此为诱导血管生成的基础； ④ 肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移 动，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；
粘附因子 整合素 a2b1 a4b1 a5b1 a7b1 a6b1 钙粘蛋白 E-钙粘蛋白 免疫球蛋白超家族 DCC ICAM-1 CEA 其他因子 选择素 CD44 粘蛋白受体
相关肿瘤 乳腺癌、肺癌 黑色素瘤 乳腺癌、小细胞肺癌 黑色素瘤 结肠癌 乳腺癌、头颈肿瘤
变化趋势 增加或减少 增加 减少 增加 增加 减少
肿瘤侵袭与转移 Invasion and Metastasis
1
恶性肿瘤为什么会侵袭与转移？ 过程中有无标记？ 能否预防？
问题解答最终将是从肿瘤转移的分子机制中寻 找。瘤细胞侵袭转移的过程是瘤细胞与宿主细胞 之间相互作用的连续过程，这个过程是复杂、多 步骤的。
1 2
肿瘤转移 (tumor metastasis) 是指肿瘤细胞脱离原 发生长部位, 通过各种途径的转运, 在机体内远离原 发部位的器官 / 组织继续增殖生长, 形成同样性质肿 瘤 (转移瘤) 的过程. 在原发部位生长的肿瘤称为原 发瘤（primary tumor）,在远隔部位生长的肿瘤称为 转移瘤(metastatic tumor). 肿瘤转移是恶性肿瘤最显著的生物学特性之一, 是临床 肿瘤病人的主要死因.
⑤ 在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；
⑥ 到达继发部位后，在有新生血管形成的前提 下增殖，形成转移灶。
3 4
4 5
肿瘤转移的主要途径
淋巴道转移：
淋巴道转移是癌转移的重要途径，少数肉瘤如滑膜肉瘤、恶性 纤维组织细胞瘤也可发生淋巴道转移。淋巴道转移与淋巴引流 的方向相同，但少数情况下也可发生跳跃转移或逆行转移。 瘤细胞侵入淋巴管，随引流淋巴液进入局部淋巴结，先聚集在 淋巴结边缘窦，逐渐累及破坏整个淋巴结，并可进一步转移到 下一站引流淋巴结，最终经胸导管进入体循环。受累的淋巴结 肿大、变硬、互相粘连成团，切面灰白而干燥。显微镜下淋巴 结结构被破坏，出现数量不等的肿瘤细胞，严重者整个淋巴结 被肿瘤组织取代。
6 7
第一节 瘤细胞同质型粘附下降
同质型（homotypic）粘附是指同种细胞间的粘附，主 要由存在于细胞表面的粘附分子（cell adhesion molecule CAM）所介导。
同质型粘附下降，促进肿瘤细胞从瘤体上脱落，所以 CAM在肿瘤浸润和转移中起重要作用。
CAM 是指由细胞合成并组装与细胞表面或分泌至胞外基质 可存进细胞粘附的一类分子。介导细胞之间或细胞与胞外 基质之间的选择性粘附，在机体的发育、形态发生、炎症 反应、凝血和维持组织结构完整性起着重要作用。
结直肠癌 黑色素瘤 结肠癌
减少 增加 增加
增加 增加 增加
淋巴瘤 乳腺癌、结直肠癌、肺癌
8 9
1、钙粘蛋白（Cadherin）
钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白，是一组依赖细 胞外Ca2+的CAM，介导Ca2+依赖性细胞间粘附，通 过同类或同分子亲和反应相结合。钙粘蛋白参与建 立和维持细胞间连接，可能是最重要的形成细胞间 联系的细胞粘附因子之一。 已克隆了4种钙粘蛋白，一级结构相似，由723748个氨基酸组成，每个钙粘蛋白分子包含一个信号 肽，一个含三个重复结构的细胞外区，一个跨膜锚 定作用的高疏水区，还有一个较长的胞内尾部。不 同组织不同种族之间钙粘蛋白的同源性为50-60%。
5 6
血道转移：
血道转移是肉瘤转移的重要途径，部分癌如肾细胞癌、肝细胞 癌、肺癌以及其它癌的晚期也发生血道转移。肝、肺是两个血 道转移的主要靶器官。
种植性转移：
体腔内器官的肿瘤累及到器官的表面时，瘤细胞可脱落并种 植到体腔各器官的表面，形成种植性转移瘤。腹腔、胸腔最 常受累Biblioteka Baidu心包腔、蛛网膜下腔亦可受累。常在浆膜面形成多 数转移结节，很少侵入器官的深层，并常伴血性积液，积液 内可查到肿瘤细胞。
12 14
Biawy报道67%舌鳞癌E-Cad表达下降。E-Cad（-） 者淋巴结转移发生率远高于E-Cad（+）者。以携带 E-Cad mRNA的质粒转染高侵袭性的癌细胞，可使其 侵袭性消失。因此认为E-Cad是一种抑制侵袭转移的 因子。 然而并非所有肿瘤的转移都与E-Cad表达呈负相 关。Gunji N等报道E-Cad表达与原发性胰腺癌肝转移 不存在显著关系。
9 10
11
根据基因克隆免疫学特征及分布组织不同，将 钙粘蛋白家族分为三个亚类: ①E-Cad：见于成熟上皮细胞; ②N-Cad：成熟神经组织及肌肉组织; ③P-Cad: 起初在胎盘及上皮基底层发现，后来发 现发育过程中在其它组织也有短暂表达。
近来又发现新的亚类，如内皮细胞钙粘蛋白 和桥连粘附蛋白（ desmoglein），以及 V-Cad,MCad,B-Cad，R-Cad,T-Cad等。
10 12
钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合， 这种粘附反应是利用其细胞外结构中“组-丙-颉” （HAV）序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖 于胞浆内结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作 用是间接的与三种胞浆连锁蛋白（catenin）αβγ 结合，这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带 (zonule adherin)上，参与连接的形成与稳定。 钙粘蛋白也是重要的形态分子，E-Cad作用于 形成完整的上皮层，P-Cad则在基底层起作用，这些 钙粘蛋白的存在对于保持上皮和内皮结构很重要，其 表达改变将导致细胞-细胞间正常连接完整性的丧失。
11 13
目前认为与肿瘤浸润、转移关系最密切的是 E-Cad。 许多研究证实E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负相关，可能 由于E-Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从 瘤体上脱落。 在很多肿瘤组织中呈低表达、不均匀性表达、甚 至表达缺失状态，其表达强度往往随着肿瘤分化程度 的降低而下降。 表达下调是多种上皮源性恶性肿瘤如乳腺癌、头 颈部鳞癌、妇科肿瘤等发生淋巴结转移的重要原因之 一。
2 3
瘤细胞转移步骤：
① 肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；
② 肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型 粘附增加； ③ ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用， 分泌蛋白降解酶类降解 ECM 成分，形成肿瘤细胞移 动的通道，并以此为诱导血管生成的基础； ④ 肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移 动，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；