第十六章 作用于多巴胺能神经系统的药物

三、二苯二氮卓类及其衍生物
R3 N N N R2 8 X 5 R1 2
药名 氯氮平 Clozapine 氯噻平 Clothiapine 洛沙平 Loxapine 阿莫沙平 Amoxapine
X NH S O O
R1 H Cl Cl Cl
R2 Cl H H H
R3 CH3 CH3 CH3 H
四、丁酰苯类 及其类似物
N
N
CH3
+++
吩噻嗪类药物的构效关系
氯原子是活性必要原子。
S
硫原子可由-C-或-C-C、-C=C取代，仍具有抗精神活性。
Cl
N R
此氮原子可用-C-替代仍保持药效。 侧链可以改变，如用哌嗪替代 -N(CH3)2形成新的类型，改变 油水分配系数，哌嗪上尚可取代。
用吸电子基团取代，如-CF3， 活性增加3-5倍。也可用 -COCH3、-SO2N(CH3)2。
第十六章 作用于多巴胺能神 经系统的药物
多巴胺能神经系统药物
• 第一节多巴胺能神经系统的生理生化特征 • 第二节 拟多巴胺药物 • 第三节 抗多巴胺药物
多巴胺能神经系统药物
• 拟多巴胺能受体药是一类使多巴胺能受体兴奋， 产生或增强多巴胺样作用的药物； • 抗多巴胺能受体药为一类能与多巴胺能受体结 合，但无或极少内在活性，却能阻断多巴胺能 神经递质或拟多巴胺药与受体结合。 • 主要集中在中枢神经系统，在胃肠道也较丰富。 • 作用于多巴胺能神经系统的药物多属中枢神经 系统用药，还有一部分属消化系统用药。
五、苯酰胺类
CH3HN Cl OCH3 CONH CH3 N CH2
奈莫必利 Nemonapride OCH3 Br CONHCH2 OCH3 瑞莫必利 Remoxipride C2H5 N
本章要求
• 掌握拟多巴胺的药物类型 • 掌握抗多巴胺类药物的类型及结构特点
• 掌握吩噻嗪类药物的结构特点及构效关系
N CH2CH2COOH
Cl
N (CH2)3N(CH3)2
Cl
(CH2)3N HO S
CH3 OH
N
Cl
CH3O
S
HO2SO
S
N
Cl
N
Cl
二、硫杂蒽类
S X CHCH2CH2R
药名 氯普噻吨 Chlorprothixene
N
R
X
N(CH3)2
N CH3
Cl
SO2N(CH3)2 CF3 Cl
氨砜噻吨 Thiothixene
第一节多巴胺能神经系统的生理生 化特征
• 黑质-纹状体多巴胺通路，主要作用是
调控姿势反射和运动性活动，即调控锥
体外系运动功能。帕金森病 • 中脑-皮层多巴胺通路，是情绪和感情 的表达中枢，
•
中脑-边缘叶多巴胺通路，有认知、意
识活动功能，精神分裂，是抗精神病药 物治疗作用的主要靶区，也与药物成瘾 有关
• 丁酰苯类化合物的发现
CH3 N O O CH3
O
N O O CH3
N
O
O
O CH3
哌替啶
丙酰苯类似物
丁酰苯类似物
四、丁酰苯类 及其类似物
O F C(CH2)3 N R2 R1
药名 氟哌啶醇 Haloperidol 溴哌利多 Bromoperidol
R1 OH OH
R2
Cl
Br
CF3
三氟哌多 Trifluperidol
恩他卡朋 entacapone
托卡朋 tolcapone
四、多巴胺释放促进剂
• 多巴胺释放促进剂能够促进神经元贮存处释放多 巴胺，从而提高突触间隙的多巴胺水平，用于治 疗帕金森病应该是有效的。
NH2 NH2
H3C 金刚烷胺 美金刚
CH3
第三节 抗多巴胺药物
• 脑内多巴胺能神经功能过强、多巴胺过量或多巴胺 受体超敏，容易产生精神病症状。因此多巴胺受体 的拮抗剂的临床应用主要为抗精神病药物，称为安 定剂。 • 脑内多巴胺能神经通路较为复杂，药物阻断黑质-纹 状体多巴胺通路会造成锥体外系副作用，阻断中枢
呕吐反应则有镇吐和促胃排空作用，有些药物能用
于脱瘾治疗。
一、吩噻嗪类
S N
导入氯原子, 使酯溶性 增加更易透过血脑屏障
安定作用
异丙嗪（非那根）
CH2CHN(CH3)2 CH3
抗组织胺作用 增加侧连的碳原子数 安定作用
S N Cl
盐酸氯丙嗪
CH2CH2CH2N(CH3)2 . HCl
6
5
4 3 2 1
•
下丘脑-漏斗柄-垂体多巴胺神经通路， 主要调控垂体激素的释放，例如催乳素、 黄体激素、促黑激素。
多巴胺受体的类型
• 分两类，均属于G蛋白偶联受体 • D1亚型： D1和D5受体（也称D1A和D1B受体），主要位于 突触后膜，通过Gs蛋白与腺苷酸环化酶（AC）正偶联，
使AC活力增强，脑内cAMP水平增加。
吩噻嗪类药物
Name 氯丙嗪(Chlorpromazine)
7 8 9
S
10
N
R1
R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH
CH2CH2CH2R2 3' 1' 2'
R2 -N(CH3)2
R1 -Cl
镇静作用 +++
乙酰丙嗪(Acetylpromazine)
三氟丙嗪(Triflupromazine) 奋乃静(Perphenazine) 氟奋乃静(Fluphenazine)
13
2．吩噻嗪类药物与受体的作用方式
• 吩噻嗪类药物为多巴胺能受体拮抗剂，多巴胺与 受体之间的相互作用有A、B、C三个位点。 • 吩噻嗪环部分是和受体表面作用的重要部分。
3．吩噻嗪类药物的代谢
O S O N Cl
O S S HO
O S
N H
Cl
N
Cl
N
Cl
S
S (CH2)3N CH3 H (CH2)3NH2
OH
四、丁酰苯类 及其类似物
O F
药名
苯哌利多 Benperidol 替米哌隆 Timiperone 匹泮哌隆 Pipamperone
R1 N R2
R1
H H CONH2
O N H N O N H
C(CH2)3
R2
N
N
丁酰苯类药物的构效关系
苯环对位有氟取代
O F C CH2 CH2 CH2 N X
三、多巴胺代谢酶抑制剂
• 多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶-B(MAO-B)、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)和多巴胺-羟化酶(DA--Hydroxylase) 进行。抑制这三种酶，能够降低脑内多巴胺的代谢，从而 提高脑内多巴胺水平。
司来吉兰 selegiline
雷沙吉兰 rasagiline
N
氟哌噻吨 Flupenthixol 珠氯噻醇 Zuclopenthixol
N
N CH2CH2OH
N CH2CH2OH
二、硫杂蒽类
S X CHCH2CH2R
几何异构体： – – 侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-
isomer），反之为E型（trans-isomer）
活性一般 cis > trans
下生成多巴胺
口服95%不能通过血脑屏障
与卡比多巴或者苄丝肼合用
左旋多巴 levodopa
不能与维生素B6合用
二、多巴胺受体激动剂
多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择 性地激动D2受体，从而发挥作用。
阿扑吗啡 apomorphine
培高利特 pergolide
溴隐亭 bromocriptine 罗匹尼罗 ropinirole 普拉克索 pramipexole
酮基若被硫酮基、烯基、 醚基代替或被还原，则 抗精神病作用减弱
R1 R2
红色区域是具 有抗精神病作 用的基本结构
以三个碳原子最好， 延长、缩短或引入支链， 都会引起活性下降 叔胺常结合于六元杂环中， 如哌啶、四氢吡啶、哌嗪， 且4位上应有取代基
五、苯酰胺类
选择性多巴胺D2受体拮抗剂
CONHCH2 N OCH3 H2NO2S 舒必利 Sulpiride C2H5 CH3SO2 硫必利 Tiapride OCH3 CONH(CH2)2N(C2H5)2
-N(CH3)2
-N(CH3)2
N N N N CH2CH2OH CH2CH2OH
CH3
-COCH3
-CF3 -Cl -CF3
++ ++ + + +
三氟拉嗪(Trifluoperazine)
硫乙拉嗪(Thiethylperazine) 硫利达嗪(Thioridazine)
N
N
-CF3
-SC2H5 -SCH3
Baidu Nhomakorabea
• D2 亚型： D2 ， D3 和D4 受体，分别位于突触前端和突触后 膜，通过Gi 蛋白与 AC 负偶联，抑制AC 活力，减少 cAMP 水平，打开K+通道，直接抑制电压门控Ca2+通道
第二节 拟多巴胺药物
一、多巴胺替代物
多巴胺碱性较强，不能透过血脑屏障进入中枢
左旋多巴碱性弱，在方向L-氨基酸脱羧酶作用