药物化学课件_第八章_抗生素

H H S N CH3 CH3 COOH
甲氧西林
H H C HN N O O CH3 O N S CH3 CH3 COOH 苯唑西林
H H CH C HN NH2 O O N S CH3 CH3 COOH
H H HO CH C HN NH2 O O N S CH3 阿莫西林 CH3 COOH
氨苄西林
5位S原子用生物电子等排体取代
CH3O H HO CH CONH COOH O COOH 拉他头孢 N CH2CH2S N N N N
CH3
合成
中间体7 ACA和 ADCA的合成 中间体7-ACA和7-ADCA的合成 头孢胺苄的合成
H2N N O COOH 7-ACA S
H2N S N O COOCH2CH3 7-ADCA CH3
O N O HN
H H S N O COOH PH3.8 Cu++ N O O O N NH H O OH SH
Cl N O
Cl O HN
H H S N O COOH
双氯西林
Cl N O O HN N O COOH 氯唑西林 H H S
HO
O HN NH2
H H S N O COONa . 3H O 2
6 7
H
5
C
3 1 2
4
N
S
R
COOH
R1CONH
3 4
2
R2
1
N
O
R3
ß-内酰胺类抗生素的结构特点
都有一个四元的ß 都有一个四元的ß-内酰胺环 与N相邻的C上连有一个羧基（除单环ß相邻的C上连有一个羧基（除单环ß 内酰胺外） ß-内酰胺环N的3位有酰胺基侧链（除碳 内酰胺环N 青霉烯外） 立体结构特点：两个稠合环非共平面 ß-内酰胺环上取代基的构型有a和ß 内酰胺环上取代基的构型有a 青霉素2 青霉素2S，5R，6R有活性，头孢菌素6R， 5R，6R有活性，头孢菌素6 7R有活性。 7R有活性。 含有链- CO-NH- CO含有链-C-CO-NH-C-CO-N-C-COOCOO-
III I O R C NH O H H S N V CH3 CH3 COOH II
IV 3位的两个-CH3不是活性所必 3位的两个需的 V 四元环并五元环的结构是活性 所必需的
在青霉素芳环侧链的a 在青霉素芳环侧链的a-位引入极性亲水性 基团可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强， 药物对革兰氏阴性菌作用越强。 耐酶青霉素的侧链往往有较大的取代基， 占用较大的空间。 在分子的适当部位引入立体障碍的基团 可以克服耐药性，引入杂环，可得到耐 酶和耐酸的抗生素，在杂环部位引入甲 氧基、卤素得到耐酶药物。
H N H2 N S C CONH NOCH3 头孢 噻肟
H S N Baidu NhomakorabeaH2OCONH2 COOH
H S N CH2OCOCH3 COOH
O
O
在7位和3位同时进行改造
1. 7位侧链引入亲脂性基团，同时在3位引 7位侧链引入亲脂性基团，同时在3 入杂环（eg：头孢噻啶、头孢唑啉） 入杂环（eg：头孢噻啶、头孢唑啉） 2. 7位酰胺的a-位引入亲水性基团，同时改 7位酰胺的a 变3位上的取代基（eg：头孢氨苄、头孢 位上的取代基（eg： 羟胺苄、头孢克洛、头孢孟多）
具体药物的合成
用酰氯法合成安苄西林钠 阿莫西林的合成
CHO
CNH2O CH CN OH CH CN NH2 O
CH CN NHCOOH
环合
CH C
NH C NH O ( -) -樟脑磺酸
(1)OH(2)H
+
CH COOH NH2
CH COOH . X NH2 D（ - ） -a 氨基苯乙酸樟脑磺酸盐 S N CH3 CH3 COOH
非经典的ß-内酰胺抗生素
碳青霉烯类 单环ß 单环ß-内酰胺类
碳青霉烯类
OH H3C CH N O 硫霉素
OH H3C CH N O 美洛培南 H H O S COOH NH C N（CH3）2
H
H S COOH
OH H3C CH
H
H S COOH 亚胺培南
N
NH2
NH
NH
O
单环ß-内酰胺类
N OH O HO H NH2 O O O 诺卡霉素 NH H N H O OH
耐药性产生的机制
使抗生素分解或失去活性 使抗菌药物作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵 出细胞
O Ph C NH
H+ S N O CH3 CH3 COOH H+ H+ Ph
COOH N N COOH 青霉二酸 S
H3C H3C SH
NH2 C CH COOH + Ph
第一节 概述
定义 抗生素的来源 分类 作用机制
1. 2. 3. 4. 5. 6.
ß-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 多肽多烯类 其它类
抗生素是某些细菌、放线菌、 真菌等微生物的次级代谢产物， 或用化学方法合成的与这些次 级代谢物具有相同结构或对次 级代谢产物进行结构修饰得到 的产物，是一种在低浓度下对
结构改造
O R NH O N HO H H S O O O
在7位进行结构改造
7位侧链引入亲脂性基团(eg：头孢噻吩） 位侧链引入亲脂性基团(eg：头孢噻吩） 7位引入肟（eg：头孢噻肟） 位引入肟（eg：头孢噻肟）
H S CH2CONH
H S N O COOH O
O 头孢噻吩
H O C CONH NOCH3 头孢呋辛
O NH 青霉醛 CHO
青霉胺
O Ph C NH N O S CH3 CH3 COOH 青霉酸 + O O NH 青霉醛酸 青霉醛 O OH H+ O O NH HN COOH OH S
O Ph NH CH2 CHO
半合成青霉素
耐酸青霉素 耐酶青霉素 既耐酸又耐酶的青霉素 广谱青霉素
H O CH2 C HN O O
H H CHCONH NH2 N O COOH S CH3
头孢胺苄
H CHCONH OH
H S N N CH2S COOH N N N
O 头孢孟多
CH3
利用前药原理将—COOH做成前药
H H C CONH O NOCH3 O N S CH2OCONH2 COOCHOCOCH3 头孢呋辛酯 CH3
S
CH3 CH3
C O OC2H5
COOH
头孢菌素类
+ H3 N -
CH（CH2）3CONH N O 头孢菌素C
S CH2OCOCH3 COOH
OOC
H2 N N O
S CH2OCOCH3
COOH 7ACA
优点： 优点：a、稳定性较青霉素类好 b、过敏反应发生率较青霉素 类低， 且彼此不发生交叉过敏反 应。 缺点：a 缺点：a、3位乙酰氧基的存在使其 不耐酶，抗菌活性较弱。 b、头孢菌素C口服不吸收 头孢菌素C
抗生素杀菌作用的4种主要机制
抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和 头孢菌素类 与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆 菌素 干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四 环素类 抑制核酸的转录和复制
第二节 ß-内酰胺类抗生素
基本结构及结构特点
青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环ß 单环ß-内酰胺类
H RCOHN O
7
ClCOOCH2CCl3
CH2CONH N O
S
CH3 CH3
COOCH2CCl3 OH S CH2 N CH3 COOCH2CCl3 -ADCA
CH2CONH
扩环
CH2CONH
头孢胺苄的合成
CH COCl H2N N O COOCH2CCl3 Zn HCOOH S N O COOCH2CCl3 CH3 S CH3 NHCOOCH2CCl3 CH CONH NHCOOCH2CCl3 O N S CH3 COOCH2CCl3 CH CONH NH2
青霉素类
天然青霉素 半合成青霉素
CH2COHN N O 青霉素 G
S
CH3 CH3
COOH
青霉素G的特点
不稳定性 容易产生耐药性 抗菌谱窄 过敏反应
1. 不耐酸 （1）在稀酸、室温条件下， 发生分子内重排生成青霉二酸，后 者进一步分解成青霉胺和青霉醛 （2）在强酸条件下降解为 青霉酸和青霉醛酸，后者再降解为 青霉醛 2.不耐酶
H S N CH3 CH3 COOH
青霉素V
CH2CH3 C6H5OCH C HN O O
H H S N CH3 CH3 COOH
丙匹西林
CH3 C6H5OCH C HN O O N H H S CH3 CH3 COOH 非那西林
H C C HN O O
H S N CH3 CH3 COOH
OCH3 C HN O OCH3 O
HBr
HO
CHCOOH NH2
CH3OH
HO
CHCOOCH3 NH2
酒石酸
HO
CHCOOCH3 NH2 . HOOC（CHOH）2COOH HO H3C C CH CHCOONa N H
NaOH
HO
CHCOOH NH2
CH3COCH2COOC2H5 NaOH
6-
APA
HO
CH CONH NH2 O N
H S CH2CONH
H S N + CH2 N COOH
O 头孢噻啶
H N N O COOH 头孢唑啉 N N CH2CONH N H S
N CH2 S S
N CH3
H CHCONH NH2 头孢克洛
H S N Cl COOH
HO CHCONH NH2 O COOH N H H S CH3
O
头孢羟胺苄
O HN
H H S N O
青霉素钠
COONa
（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂 双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠
O N O HN
H H S N O COONa
苯唑西林钠
（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3苯基-4-异恶唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠
PCl5
CH COOH NH2 . HCl
6 - APA
CH CONH NH2 O
CH3（CH2）3 CHCOONa C2H5 C4H9OH CH CONH NH2 O N S CH3 CH3 COONa
CH3O
CHO
NaCN，NH4HCO3
O CH3O HN O NH
NaOH
CH3O
CHCOOH NH2
H H CH C HN O COOH O S N CH3 羧苄西林 CH3 COOH H H CH C HN O SO3H O S N CH3 磺苄西林 CH3 COOH
H H CH C HN O NH2 O S N CH3 匹氨西林 CH3 COOCH2OCOC(CH3)3
H H S CH C HN O O COOH S N CH3 替卡西林 CH3 COOH
阿莫西林
（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）（-）-2-氨基-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 三水合物
构效关系
I 6位侧链是结构修 6位侧链是结构修 饰的主要部位，能产 生各种各样的作用。 II 羧基是活性必须基 团，不能被取代，可 IV 以利用前药原理做成 脂 III 6a-位引入-OCH3 6a-位引入或甲酰氨基，可增加 药物的稳定性得到耐 酶抗生素
半合成青霉素类药物的合成
基本母核6 APA的合成 基本母核6-APA的合成 具体药物的合成
基本母核6-APA的合成
酰氯法 酸酐法 DCC法 DCC法
R C Cl O
+
H2N N O
S
CH3 CH3
PH 6.5~7.0 (C2H5)3N
室温
COOH R C NH O O N S CH3 CH3 COOH + HCl
CH2OCOCH3
7-ACA的合成
亚硝酰氯法 硅酯法
H2N N O COOH 7-ACA S CH2OCOCH3
7-ADCA的合成
CH2CONH N O S CH3 CH3 COOK O H2O2 CH2CONH N O S CH3 H3PO4 CH3 O COOCH2CCl3 S PCl5 N O CH3 COOK CH3OH H2O
O R C O R' C O O + H2N N S CH3 CH3 COOH R C NH O O N S CH3 CH3 COOH + R'COOH
O R C OH + H2N N O S N O CH3 CH3 COOH + NHCNH O S CH3 CH3 COOH R C NH O
N C N
6 7 5
H S
1 2 4 3
CH3 CH3
N
COOH
4 3
6 7
5
S
1 2
N
O
青霉烷基本母核
H RCOHN O
7 8 6
H
5
S
4 1 2 3
5 7 6 8
S
4 1 2 3
N
CH2A
COOH
N
O
CH3O H RCOHN O COOH
7 8 6 1
头孢烯基本母核
S
5 4 3 2
N
CH2A
H HO CH3 C H O