长期小剂量阿奇霉素治疗支气管扩张症的疗效观察

支气管扩张症（Bronchiectasis，支扩）是临床常见的呼吸系统疾病，是慢性气道炎症引起的支气管不可逆扩张、变形，易反复发作且难以控制，极易合并感染，治疗方面主要为急性加重期的抗炎、祛痰等治疗和稳定期的维持治疗，但慢性稳定期尚无较为理想的治疗方法。

大环内酯类抗生素的免疫调节治疗作用近来引起相当的重视，作者对我科2009年1月~ 2010年3月收治的支扩患者稳定期进行长期口服小剂量阿奇霉素治疗，收到较好疗效，现报道如下。

1材料与方法
1.1临床资料选择2009年1月~2010年3月入住我科的支扩患者40例，男31例，女9例；年龄36～68岁，平均43.6岁；病史3～14年，平均6.1年；其中柱状扩张24例，囊状扩张16例。

所有患者均有反复咳嗽、咳痰或合并咯血症状，经高分辨CT检查证实为支扩，且FEV1占预计值40%～80%、血气分析无呼吸衰竭表现。

1.2方法入选病例急性期就诊时均予抗生素治疗，治疗1周症状好转以后停用静脉补液，接着口服阿奇霉素0.25g，每周3~4次，疗效观察半年。

所有患者记录治疗前后咳嗽情况、痰液性状、痰量，记录观察开始前相同时间内发作次数和治疗期间急性加重次数。

采用自身前后对照，所有患者治疗前后行血常规、肝肾功能、痰培养等检查。

期间若有急性加重需到医院就诊或增加随访次数，可酌情加用抗生素、化痰药、止咳药，如累计使用阿奇霉素之外的抗生素超过8周予剔除。

急性加重评定标准参考Kim等[1]的标准，至少满足以下9项中的4项：①痰量或痰色的改变；②呼吸困难加重；③咳嗽加重；④发热；⑤喘息加重；⑥全身情况不适或活动量明显下降；⑦肺功能减退；⑧胸部影像学上可见肺部病灶的进展；⑨肺部听诊的变化。

1.3疗效判断痰液性状（Miller分类法）：透明非脓性痰为（-）；少许脓性透明痰为（+）；粘液性痰，脓性约占≤1/3为（++）；粘液性痰，脓性约占1/3～2/3为（+++）；粘液性痰，脓性约≥2/3为（++++）。

痰量：＜2ml为（+）；2～10ml为（++）；11～50ml为（+++）；＞50ml为（++++）。

无咳嗽为（-）；轻咳为（+）；中等咳嗽为（++）；重度咳嗽为（+++）；特重咳嗽为（++++）。

效果明显：临床症状或检查结果达到或超过3个梯度，如从（++++）改善为（+）。

效果中度：改善程度超过2个梯度。

效果轻度：改善超过1个梯度。

无效：临床症状或检查结果均无改善。

1.4统计学方法运用SPSS13.0进行统计分析，所有计量资料以x±s表示，经方差齐性检验后行t检验，P<0.05为有统计学意义。

2结果
2.1发作次数治疗组患者治疗后发作次数减少，与治疗前相比有显著性差异（P<0.05）。

具体见表1。

表1治疗前后急性发作次数
注：与治疗前比较，*P<0.05
2.2痰量减少与咳嗽减轻治疗后患者临床症状明显减轻，痰量减少总有效率达92.5%，咳嗽减轻有效率达95.0%，治疗前后两组比较差异显著（P<0.05）。

具体见表2。

表2治疗后痰量减少及咳嗽减轻效果[n（%）]
2.3痰培养治疗后患者痰液微生物学的细菌谱发生了变化，痰培养的总体阳性率降低，痰培养阳性例数分别从29例减少至6例，细菌清除率为79.3%，治疗后痰菌显著减少（P< 0.05），未清除菌株为铜绿假单胞菌和枯草杆菌各2株，克雷白杆菌和流感嗜血杆菌各1株。

3讨论
支气管扩张症是支气管及其周围肺组织的慢性炎症所导致的，支气管壁肌肉和弹性组织破坏，管腔形成不可逆性扩张、变形，临床主要表现为反复咳嗽，咳黏性、脓性痰，呼吸困难或反复咯血，常因病情反复而加重、支气管进行性破坏导致肺功能逐渐降低，严重者并发肺心病、呼吸衰竭，是导致呼吸道疾病死亡的重要原因。

支扩有许多相关因素及病因，总体来说，其发生可归结于以下两个因素：①感染的持续刺激；②气道阻塞、支气管引流功能损害和防御功能的缺陷。

两种因素可以同时存在，互为因果。

感染常是导致支扩反复发作和加重的重要因素，全球4个支扩临床研究中心分离出稳定期支扩患者最常见的致病菌依次是流感嗜血杆菌（占29%～42%）、铜绿假单胞菌（占13%～31％）、肺炎链球菌（占6%～13%）[2]。

国内有报道[3]引起支气管扩张的常驻菌群主要有铜绿假单胞菌36.36%、流感嗜血杆菌36.36%，其他细菌27.27%。

本研究运用长期小剂量阿奇霉素治疗支扩患者，结果显
长期小剂量阿奇霉素治疗支气管扩张症的疗效观察梁结柱
作者单位：511400广东省广州市番禺中心医院重症医学科分组总发作次数人均发作次数
治疗前46 2.01±0.07
治疗后17*0.86±0.09*
症状效果明显效果中度效果轻度无效总有效痰量减少23（57.5）9（22.5）5（12.5）3（7.5）37（92.5）咳嗽减轻25（62.5）10（25.0）3（7.5）2（5）38（95.0）
·临床经验·
示治疗后咳嗽、咳痰症状减轻，痰量减少，肺内啰音减少或消失，治疗后痰菌阳性例数减少，痰菌清除率增加，并且急性发作次数减少，国内也有相同报道[4]。

其机制可能是阿奇霉素能抑制铜绿假单胞菌产生很多毒性物质，如外毒素、蛋白酶、生物膜形成、黏附运动等[5]，从而抑制了细菌的活力。

同时阿奇霉素亦能减少气道其他细菌的定植和繁殖，如金葡菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌等，目前没有对于细菌本身作用机制的相关报道，可能与大环内酯类抗生素对气道上皮的炎症因子（如IL-6，IL-8，TNF-α等）、防御素、黏附分子、上皮-黏膜屏障等均有调节作用[6]，从而改变宿主的免疫功能有关。

具体作用机制目前仍不是很清楚，但由于本研究收集例数相对偏少，痰培养阳性率相对偏低，只采用自身对照，缺乏随机对照试验，故有待于进一步临床观察了解阿奇霉素对细菌的作用。

大环内酯类抗生素如阿奇霉素具有较强的抗炎活性，其小剂量长期使用是安全的[7]。

长期小剂量服用阿奇霉素治疗支气管扩张症疗效好，且不良反应小。

本研究中除少数患者服药期间出现恶心呕吐、厌食、嗳气、反酸等消化道症状外，无其他严重不良反应，治疗中定期监测肝肾功能均未发现明显异常。

大环内酯类药物作为一种广谱抗生素，除了其对病原菌的直接作用外，它还抑制炎症介质产生及免疫调节活性，长期小剂量应用在慢性肺炎症性疾病中取得了良好的临床治疗效果，其抗炎机制主要和抑制氧化爆发、细胞因子有关[8]。

有报道[3]运用大环内酯类中红霉素小剂量治疗支气管扩张症疗效满意。

阿奇霉素是大环内酯类第二代部分合成衍生物，在红霉素内酯环中加入一个甲基化的氮原子，不仅保留了红霉素的优点，又对酸稳定、降低胃肠道刺激和抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体活性方面优于红霉素[9]。

本研究提示长期小剂量阿奇霉素治疗能改善支扩的临床症状，抑制细菌的生长并可预防其急性加重，为支气管扩张症稳定期的治疗开辟了新的途径。

参考文献
1Kim DN，Lazarus AA.Management of bronchiectasis[J].Dis Mon, 2008,54(8):540-546
2Pasteur MC,Helliwell SM,Houghton SJ,et al.An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis[J].Am J Respir Crit Care Med,2000,162:1277-1284
3王伟,徐少华.小剂量红霉素治疗稳定期支气管扩张症疗效观察[J].山东大学学报（医学版），2003,41(4):449-458
4顾晓花,沈策.长期小剂量阿奇霉素治疗支气管扩张症的疗效观察[J].中国感染与化疗杂志,2010,10(1):38-40
5Mitsuya Y,Kawai S，Kobayashi H.Influence of macrolides on guanosine diphospho-D-mannose dehydrogenase activity in Pseudomonas biofilm[J].J Infect Chemotherapy,2000,6(1):45-50 6Wozniak DJ,Keyser R.Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa[J].Chest,2004, 125(2Suppl):62S-69S
7金玲湘,颜雪琴,翁海霞.小剂量阿奇霉素长期治疗慢性呼吸道感染疾病的安全性探讨[J].中国临床药理与治疗学,2003,8(2):213-214
8何志义,冉丕鑫,钟南山.大环内酯类抗生素在慢性肺炎症性疾病中的抗炎症作用[J].国外医学呼吸系统分册,2004,24(6):353-355
9杨世杰,杨宝峰,王怀良.药理学[M].北京:人民卫生出版社,2005：433
（收稿：2011-05-25）。