生酮饮食与癌症治疗
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• 从1995年到2010年，在脑肿瘤动物模型中开展了大量生酮饮食与脑肿瘤生长 相关性的研究，得出的结论都是生酮饮食可以抑制脑肿瘤生长，而且做出了 非常乐观的预期：生酮饮食是“有效治疗恶性脑肿瘤的替代方法"。
相关研究
• 2010年，zuccoli等报导了一例应用生酮饮食联合标准疗法(放疗+替莫唑胺化 疗)治疗多形性胶质母细胞瘤,应用上述疗法两个月以后,PET或MRI没有发现可 资鉴别的肿瘤组织,停止生酮饮食10周后,MRI发现肿瘤复发,这是应用该疗法 治疗多形性胶质母细胞瘤的首次报道。 [Zuccoli G et al. 2010. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy with a restricted ketogenic diet: case report. Nutr Metab (London) 7: 33]
生酮饮食疗法与癌症
xxxxx
沃伯格效应 (Warburg effect）
• 早期研究发现, 肿瘤组织需要通过大量的葡萄糖代谢为自身的快速生长提 供能量, 这种现象被称为沃伯格效应 (Warburg effect, 由德国科学家 Otto Warburg首先发现, 目前是公认的癌症标志之一)。
• 由于氧气在组织中扩散不超过 150 μm, 而肿瘤的生长速度又过快, 血管组 织来不及生成, 氧气便不能运输到实体肿瘤组织内部, 从而导致细胞缺氧。 因此, 癌细胞往往倾向于糖酵解厌氧地分解葡萄糖。不仅如此, 研究者还 发现, 即使是在氧气存在的条件下, 癌细胞也更倾向于糖酵解而不是呼吸 代谢。与正常组织相比, 糖酵解消耗的葡萄糖更多, 获得能量却较少, 即 肿瘤组织对于葡萄糖的利用率很低。同时，糖酵解的许多中间产物参与蛋 白质、核酸、脂类等的合成，为肿瘤细胞的增殖、转移提供物质基础。
不能利用酮体的癌细胞
• 实验表明，以酮体作为主要能量来源的生酮饮食疗法对许多癌症均有效， 如脑恶性肿瘤、前列腺癌以及胃癌等。大部分恶性肿瘤只能以葡萄糖作为 能量来源，而不能利用酮体供能。生酮饮食在严格限制葡萄糖摄入的同时 给机体以足够的脂肪，生成酮体作为能量来源。在酮症状态下，肝脏通过 氧化分解脂肪酸生成乙酰辅酶A，最终转化成血浆内的主要酮体：乙酰乙 酸和β-羟丁酸。肝脏储存的酮体再被转运到其他组织并重新转化成乙酰辅 酶A加以利用。
糖酵解途径受损对肿瘤细胞的影响
• 糖酵解过程需要大量葡萄糖，因此肿瘤细胞表面的葡萄糖转运体明显上调， 如胰岛素抵抗葡萄糖转运体-1和己糖激酶，且糖酵解途径中的关键酶发生 过表达。
• 肿瘤患者的体内能量代谢实验证实，肿瘤细胞能量代谢主要依赖于葡萄糖。 有证据表明，由于线粒体电子传递链处于异常状态，许多癌细胞的活性氧 簇稳态水平很高，糖酵解途径受损会迅速导致细胞死亡。
• 2014年，美国匹兹堡大学癌症研究所的研究人员配合放疗、化疗开展生酮饮 食治疗多形性胶质母细胞瘤临床试验，结果在6名参加生酮饮食疗法的患者中， 有4人在14个月的随访中全部存活下来。
不能利用酮体的癌细胞
• 由于缺乏利用酮体供能的一种或多种关键酶，如β-羟丁酸脱氢酶 （β-hydroxybutyrate dehydrogenase，β-OHBDH）或琥珀酰辅 酶A：3酮酸辅酶A转移酶（succinyl-CoA：3-ketoacid CoA transferase，SCOT），肿瘤细胞线粒体不能利用酮体供能。当机 体葡萄糖供给不足而需要利用酮体供能时，肿瘤细胞的这一特性 对其治疗来说就显得尤为重要。这为生酮饮食抗肿瘤治疗提供了 理论依据。
• 在葡萄糖摄入不足的情况下，如禁食一个晚上，酮体可提供2%～6%机体 所需能量，当禁食时间达到3 d以上时，酮体将提供30%～40%机体所需 的能量。
相关研究
• 1995年Nebeling等首次尝试应用KD治疗2例儿童晚期恶性星形细胞瘤(多形性 成胶质细胞瘤IV期,小脑星形细胞瘤III期),KD治疗7日内血糖降至低于正常水平, 血酮体升高20~30倍,PET扫描结果为2例患儿肿瘤部位葡萄糖摄取率平均降低 21.8%。在2个月的治疗研究过程中,其中1例患儿精神状态明显改善,继续治疗 12个月后,肿瘤没有进一步发展。[Nebeling LC et al. 1995. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutrational status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutri 14: 202-208]
• 研究表明，高血糖水平通过活化IGF-1/PI3K/Akt/HIF-1a通路（生长因子受 体/ PI3激酶/ Akt信号）促进脑瘤生长及血管生成，并抑制凋亡。降低血糖 水平反转这一过程，并使肿瘤生长减缓。
何谓生酮饮食
• 生酮饮食(ketogenic diet,KD)以高脂肪,低碳水化合物及适量蛋白 质为特点,兴起于19世纪20年代,最初用于儿童难治性癫痫的治疗, 疗效确切,并且其疗效和年龄性别无关。到了十九世纪七八十年代, 随着新型抗惊厥药的快速发展,生酮饮食疗法曾一度弃之不用。近 十年来再度引起广泛关注与进一步研究,而且KD在肥胖、糖尿病、 偏头痛、阿尔茨海默病及恶性肿瘤治疗等其他医学领域取得了新 的进展。
糖酵解途径受损对肿瘤细胞的影响
• 对于肿瘤患者进行营养支持时，应减少葡萄糖供给ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ限制肿瘤细胞的热量 摄取，进而限制其生长。临床上通过降低对肿瘤细胞的葡萄糖供应，以控 制肿瘤生长的方案可以追溯到 1976 年。
• Tayek等随机选择十二名营养不良的肺癌患者接受安慰剂或硫酸肼( 一种 磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制剂) ，每日3 次，每次60mg, 30d后发现服用 硫酸肼的患者氨基酸流量显著降低。糖异生阻断剂的使用会阻断肿瘤的葡 萄糖供应，减少肌肉生糖氨基酸的流失。
相关研究
• 2010年，zuccoli等报导了一例应用生酮饮食联合标准疗法(放疗+替莫唑胺化 疗)治疗多形性胶质母细胞瘤,应用上述疗法两个月以后,PET或MRI没有发现可 资鉴别的肿瘤组织,停止生酮饮食10周后,MRI发现肿瘤复发,这是应用该疗法 治疗多形性胶质母细胞瘤的首次报道。 [Zuccoli G et al. 2010. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy with a restricted ketogenic diet: case report. Nutr Metab (London) 7: 33]
生酮饮食疗法与癌症
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沃伯格效应 (Warburg effect）
• 早期研究发现, 肿瘤组织需要通过大量的葡萄糖代谢为自身的快速生长提 供能量, 这种现象被称为沃伯格效应 (Warburg effect, 由德国科学家 Otto Warburg首先发现, 目前是公认的癌症标志之一)。
• 由于氧气在组织中扩散不超过 150 μm, 而肿瘤的生长速度又过快, 血管组 织来不及生成, 氧气便不能运输到实体肿瘤组织内部, 从而导致细胞缺氧。 因此, 癌细胞往往倾向于糖酵解厌氧地分解葡萄糖。不仅如此, 研究者还 发现, 即使是在氧气存在的条件下, 癌细胞也更倾向于糖酵解而不是呼吸 代谢。与正常组织相比, 糖酵解消耗的葡萄糖更多, 获得能量却较少, 即 肿瘤组织对于葡萄糖的利用率很低。同时，糖酵解的许多中间产物参与蛋 白质、核酸、脂类等的合成，为肿瘤细胞的增殖、转移提供物质基础。
不能利用酮体的癌细胞
• 实验表明，以酮体作为主要能量来源的生酮饮食疗法对许多癌症均有效， 如脑恶性肿瘤、前列腺癌以及胃癌等。大部分恶性肿瘤只能以葡萄糖作为 能量来源，而不能利用酮体供能。生酮饮食在严格限制葡萄糖摄入的同时 给机体以足够的脂肪，生成酮体作为能量来源。在酮症状态下，肝脏通过 氧化分解脂肪酸生成乙酰辅酶A，最终转化成血浆内的主要酮体：乙酰乙 酸和β-羟丁酸。肝脏储存的酮体再被转运到其他组织并重新转化成乙酰辅 酶A加以利用。
糖酵解途径受损对肿瘤细胞的影响
• 糖酵解过程需要大量葡萄糖，因此肿瘤细胞表面的葡萄糖转运体明显上调， 如胰岛素抵抗葡萄糖转运体-1和己糖激酶，且糖酵解途径中的关键酶发生 过表达。
• 肿瘤患者的体内能量代谢实验证实，肿瘤细胞能量代谢主要依赖于葡萄糖。 有证据表明，由于线粒体电子传递链处于异常状态，许多癌细胞的活性氧 簇稳态水平很高，糖酵解途径受损会迅速导致细胞死亡。
• 2014年，美国匹兹堡大学癌症研究所的研究人员配合放疗、化疗开展生酮饮 食治疗多形性胶质母细胞瘤临床试验，结果在6名参加生酮饮食疗法的患者中， 有4人在14个月的随访中全部存活下来。
不能利用酮体的癌细胞
• 由于缺乏利用酮体供能的一种或多种关键酶，如β-羟丁酸脱氢酶 （β-hydroxybutyrate dehydrogenase，β-OHBDH）或琥珀酰辅 酶A：3酮酸辅酶A转移酶（succinyl-CoA：3-ketoacid CoA transferase，SCOT），肿瘤细胞线粒体不能利用酮体供能。当机 体葡萄糖供给不足而需要利用酮体供能时，肿瘤细胞的这一特性 对其治疗来说就显得尤为重要。这为生酮饮食抗肿瘤治疗提供了 理论依据。
• 在葡萄糖摄入不足的情况下，如禁食一个晚上，酮体可提供2%～6%机体 所需能量，当禁食时间达到3 d以上时，酮体将提供30%～40%机体所需 的能量。
相关研究
• 1995年Nebeling等首次尝试应用KD治疗2例儿童晚期恶性星形细胞瘤(多形性 成胶质细胞瘤IV期,小脑星形细胞瘤III期),KD治疗7日内血糖降至低于正常水平, 血酮体升高20~30倍,PET扫描结果为2例患儿肿瘤部位葡萄糖摄取率平均降低 21.8%。在2个月的治疗研究过程中,其中1例患儿精神状态明显改善,继续治疗 12个月后,肿瘤没有进一步发展。[Nebeling LC et al. 1995. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutrational status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutri 14: 202-208]
• 研究表明，高血糖水平通过活化IGF-1/PI3K/Akt/HIF-1a通路（生长因子受 体/ PI3激酶/ Akt信号）促进脑瘤生长及血管生成，并抑制凋亡。降低血糖 水平反转这一过程，并使肿瘤生长减缓。
何谓生酮饮食
• 生酮饮食(ketogenic diet,KD)以高脂肪,低碳水化合物及适量蛋白 质为特点,兴起于19世纪20年代,最初用于儿童难治性癫痫的治疗, 疗效确切,并且其疗效和年龄性别无关。到了十九世纪七八十年代, 随着新型抗惊厥药的快速发展,生酮饮食疗法曾一度弃之不用。近 十年来再度引起广泛关注与进一步研究,而且KD在肥胖、糖尿病、 偏头痛、阿尔茨海默病及恶性肿瘤治疗等其他医学领域取得了新 的进展。
糖酵解途径受损对肿瘤细胞的影响
• 对于肿瘤患者进行营养支持时，应减少葡萄糖供给ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ限制肿瘤细胞的热量 摄取，进而限制其生长。临床上通过降低对肿瘤细胞的葡萄糖供应，以控 制肿瘤生长的方案可以追溯到 1976 年。
• Tayek等随机选择十二名营养不良的肺癌患者接受安慰剂或硫酸肼( 一种 磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制剂) ，每日3 次，每次60mg, 30d后发现服用 硫酸肼的患者氨基酸流量显著降低。糖异生阻断剂的使用会阻断肿瘤的葡 萄糖供应，减少肌肉生糖氨基酸的流失。