阿司匹林临床应用

阿司匹林药理作用研究进展

摘要：阿司匹林是临床常用的解热镇痛药，在长期的临床实践中，发现阿司匹林不仅可以解热镇痛，还可用于防治冠脉和脑血管栓塞性疾病、老年痴呆和肠道肿瘤等,了解阿司匹林的药理作用研究近况，为该药的药理研究及临床的应用提供理论依据。查阅文献总结阿司匹林在动物及临床试验中的药理作用的研究成果。特此写下这篇综述。

阿司匹林，又名乙酰水杨酸，是常用的历史悠久的非甾体类解热镇痛抗炎药，后来发现它亦可抑制血小板聚集而用于防治冠心病；近年又发现阿司匹林可降低消化系统恶性肿瘤的发生率和死亡率以及其他一些作用，并认为这些作用都与抑制环氧化静2(cyclooxygenase，Cox-2)的活性及抑制血栓素A2(TXA2)有关。

1．阿司匹林在冠脉搭桥手术中的应用

阿司匹林是治疗冠心病的主要药物，在临床上得到广泛应用。阿司匹林用作冠脉搭桥手术的患者，也取得了良好的效果，能延长心肌梗死后的无意外事件生存期。与安慰剂相比，不论是手术前还是手术后服用阿司匹林都能降低大隐静脉桥血管堵塞的发生，其剂量范围为100～975mg·d-1。Srmivasan等的研究认为术前服用阿司匹林不会增加术后出血，与不服用者相比，没有显著差别。因为服用阿司匹林的患者，其血小板功能在新的血小板释放后就恢复正常。对阿司匹林敏感的高危患者，减少失血量的最佳方法是联合多种治疗，包括使用止血药(如抑肽酶)，术中血液保留技术等，或术前减少阿司匹林的用量，每天服用75～150mg 或者停用，术后至少使用1年。

2．抗大鼠脑缺血再灌注损伤细胞凋亡的作用。

脑缺血一再灌注损伤(CIRI)导致的迟发神经元损伤，严重影响患者的预后和功能恢复，其机制尚不明。研究表明，CIRI主要与氧化应急、炎症反应及细胞凋亡等有关。阿司匹林不仅有抗血栓作用，还有直接的神经保护作用。邱丽颖等用线栓法制作局部脑缺血2h，再灌注24h模型，观察阿司匹林6mg/kg对正常神经元密度、凋亡细胞数目及bcL2和bax基因蛋白的影响。以TUNEL法检测细胞凋亡，免疫组化法检测bcl-2和bax基因蛋白。结果显示，阿司匹林在CIRI时，通过提高bcL2、降低bax基因蛋白的表达，提高bel-2／bax比值而发挥抗凋亡效应，从而起到神经保护作用。

3．对卡托普利降低血压及改善胰岛素抵抗的影响。

高血压并发胰岛素抵抗(ISR)甚为常见。高血压的治疗除应用肾素一血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)等降压药外，往往联用阿司匹林。ACEI通过抑制缓激肽的降解使其浓度增高，增高的缓激肽通过激活＆受体导致内源性血管舒张因子前列腺环素(PGl2)、一氧化氮(NO)和内皮源性超极化因子(EDHF)的释放。PGIz 扩张血管、降低血压、改善局部微循环，从而促进骨骼肌摄取葡萄糖。阿司匹林通过抑制Cox-2而抑制PGI：形成。从理论上讲，对ACEI的治疗作用起着负面影响，两者联用似乎并不合适。然而潘海燕等发现卡托普利与小剂量阿司匹(75mg/d)联用，对伴空腹胰岛素增高轻中度高血压患者降压作用无明显影响，但与每300mg 阿司匹林联用则其降压作用明显减弱；可能与300mg/d阿司匹林阻断了血管内皮PGl2的生成有关。每天300mg阿司匹林对卡托普利改善ISR的作用并无明显影响。说明由缓激肽诱导产生的PGIz在改善胰岛素抵抗中的作用并不重要。因为阿司匹

林能阻断PGIz的生成显著削弱卡托普利改善ISR的作用。

4．抗动脉粥样硬化(AS)的药理作用。

杨晓云等观察了阿司匹林对AS家兔的血管壁核因子一KB(NF_KB)一DNA结合活性、Cox-2蛋白表达、AS斑块面积和血管内膜厚度的影响，发现AS的形成与Cox-2的过度表达密切相关。阿司匹林可通过减轻炎症反应和抑制Cox-2的表达而延缓AS的形成。阿司匹林抑制AS斑块形成与其抑制Cox-2表达及降低高敏C反应蛋白(HSCRP)水平有关。Althman等也证明Cox-2抑制可以减轻AS的过程和增加斑块的稳定性。阿司匹林抑制AS斑块形成还与其抑制NF-k睁DNA结合活性有关。阿司匹林的这种药理作用已在临床实践中得到证实。

5．改善原发性高血压患者血管内皮功能。

原发性高血压(EH)患者常有内皮功能受损，使血管逐渐向粥样硬化发展，因此，抗高血压治疗不仅要使血压恢复正常，更重要的是恢复内皮功能。翟桂兰等在常规降压治疗基础上加用阿司匹林片100mg/d。治疗4周后，与对照组比较，血压值差异无统计学意义，但治疗组ET-1下降更显著，NO升高更显著。结果提示，小剂量阿司匹林明显改善EH患者血管内皮功能。故在治疗高血压病时，常加用阿司匹林，以增强疗效。

6．诱导肺腺癌细胞株SPCA一1凋亡。

朱慧明等用MTT法测定细胞存活率，流式细胞仪测定细胞周期时相分布，瑞氏染色、Hoeehest／PI双染、扫描电镜观察细胞表面形态改变、琼脂糖电泳法观察细胞凋亡。以此观察阿司匹林对肺腺癌SPCA-1体外增殖抑制作用及凋亡的影响。发现1．0～12．5mmol/L阿司匹林作用SPCA-1细胞24、48、72h后，可抑制细胞的生长，呈剂量、时间依赖关系。阿司匹林作用SPCA-1细胞48h可使G1细胞期比例明显升高，呈剂量、时间依赖关系。说明阿司匹林可抑制SPCA-1细胞DNA合成和有丝分裂，将细胞阻滞在DNA合成前期，并可诱导SPCA-1凋亡。SPCA-1细胞随阿司匹林浓度的增加，时间的延长，细胞间隙增大，细胞变小、变圆、染色质边集，细胞核固缩，甚至碎裂，胞膜皱折，出芽出泡，有的还有凋亡小体出现。临床上也观察使用阿斯匹林的到患者症状改善。

7．抑制白血病细胞增殖

研究证实阿司匹林能增强维甲酸、维生素D3对白血病细胞系的分化作用，且其代谢产物水杨酸钠能诱导多种白血病细胞系发生凋亡。罗云等发现不同浓度的阿司匹林对HL-60细胞作用72h后，抑制率与药物浓度呈正相关，并且100微克每毫升～Ara—C与2．5mmol/L阿司匹林有协同作用，HL-60细胞Go／G1期细胞减少，S期细胞增多。Ara-C属S期特异性药物，能诱导多种白血病细胞凋亡，故推测阿司匹林能增强Ara-C的作用，可用于白血病患者的治疗。

8．抑制喉癌细胞系Hew2生长

近年来，人们发现NSAID对肿瘤的预防作用主要是抑制环氧化酶，包括Cox-1和Cox-2，这两种酶可以使花生四烯酸向前列腺素转变。Cox-2的抑制剂可以促进肿瘤的凋亡，减少肿瘤细胞的有丝分裂和血管的生成。葛平江等发现不同浓度的阿司匹林作用下的Hep一2活细胞的量不同，浓度越高Hew2的活细胞数量越少。随着阿司匹林剂量的加大，Hew2利用的3H-TDR数量逐渐变少，增殖受到抑制。药物浓度和抑制程度呈线性相关。细胞滞留于G0一G，期的数量逐渐增加，S期的细胞数量逐渐减少，在阿司匹林浓度9mol/L时可见比较明显的凋亡峰，且凋亡细胞比例随阿司匹林浓度增加而增加。提示阿司匹林抑制了细胞通过G，期向S期转换，