片剂崩解时限等问题总结-20190806

片剂崩解时限等问题总结

20190806

一、影响片剂的主要原因及解决方法

主要原因

原村料特性的符合性、药用赋形剂的使用比例，辅料的不一致性，不合理的配方，不合理的混合工艺、制粒工艺，压片时使用的模具及设备不佳，不良的压片工艺过程，不适宜的生产环境

2) 粘冲：

有细粉枯于冲头及模圈表面致使片面不光洁、不平、有凹痕现象

二、粉末直接压片

粉末直接压片的应用方法及其注意事项

由于粉末直接压片具有较明显的优点，如工艺过程比较简单，不必制粒、干燥，产品崩解或溶出快，成品质量稳定，在国外约有40%的片剂品种已采用这种工艺生产。

a)应用

1).用于遇湿、热易变色、分解的药物许多药物对显、热不稳定，如头抱克肟遇湿、热易发生变色，

效价降低；雉生素C具有还原性，易空气氧化以致颜色变黄、含量下降，特别是受水分、温度、金属离子等向时更易造成药品变质；氮茶碱遇湿、热均易分解、变色，放出强烈氨臭；利福平对湿、热也不稳定，含量下降，溶出度不合格；维生素81、B2、B6等对湿热、金属离子均不稳定。这些药物若来用常抛法制粒，因在生产过程中，药物与合剂中的溶接角触，并经高温干燥，必会对产品质量有景知向。而来用粉末直接压片工艺，所制得的片剥片面光滑，无裂片和粘冲，片重差异小，崩解时限短，经加速试验、留样观察，片剂各项质量指标均无变化。

2).用于酯类、酰胺类等易水解药物因盐酸甲氯芬酯极易水解，采用常规的湿法制粒工艺，因生产过

程中加入粘合剂，含有水分，在干燥的高温条件下，药物分解加快，从而影响药品的质量，不仅降低了药物的含量，而且增加了降解产物，使疗效降低，副作用增加。而采用粉末直接压片工艺生产，避免了与水的接触同时可选用引湿性小的辅料，进一步保证药物在贮藏期间的稳定性。

3).用于溶解度较小或疏水性的药物溶解度小的药物的溶出度受其比表面积和药物成品表面性质的

影响较大，通过药剂学方法，选用疏水性辅料，经粉末直接压片后，药品崩解后药物直接从粉末中释放出来分散度增大，溶出加快，相对生物利用度提高

4).用于低熔点及产生共熔的复方药物环扁桃酯的熔点为50C〜62℃,常规湿法制粒可造成药物熔化

而影响质量；盐酸麻黄素和盐酸苯海拉明的复方制剂，湿法制粒干燥时两者可产生共熔，不易烘干。而采用粉末直接压片工艺，可有效解决以上问题。

b)注意事项

1).药物与辅料的性质要相近进行粉末直接压片时，药物与辅料的堆密度、粒度及粒度分布等物理性

质要相近，以利于混合均匀，尤其是规格较小、需定含量均匀度的药物，必须慎重选择各种辅料。

2).不溶性润滑剂须最后加入用于粉未直接压片的不溶性润滑剂一定要最后加入，即先将原料与其它

辅料混合均匀后，再加入不溶性润滑剂，并且要控制好混合时间，否则会严重影响溶解或溶出。

另外，以预胶化淀粉、微晶纤维素等为辅料时，硬脂酸镁的用量如果多且混合时间较长，片剂有软化现象，所以一般用量应在0.75%以下，而且要对混合时间、转速及强度进行验证。

3).混合后要进行含量测定与常规湿法制粒的生产工艺一样，进行粉末直接压片的各原辅料混合后要

进行含量测定，以确保中间产品和成品的质量符合规定标准。

4).小试后须进行充分的试验放大一般情况下，用粉末直接压片工艺压制的不合格片剂不宜返工。因

为返工须将片剂重新粉碎，粉碎后物料的可压性会显着降低，以致不适于进行直接压片。所以，从小试至大生产，必须进行中试，并经过充分的验证，且中试应采用与以后大生产相同类型的设备，以使确定的参数对大生产有指导作用。

5).微晶纤维素的使用片剂硬度和脆碎度不合格时，可以加入微晶纤雉素，其用量可高达65%；还可

以采用先压成大片，然后破碎成颗粒，再行压片的方法，可得到满意的结果。

6).及时处理压片中的异常情况在压片过程中，应按标准操作程序及时取样，观察片剂的卜观及测定片重差异、硬度、脆碎度、崩解时间、片厚等质量指标，并观察设备运行情况，出现异常情况应及时报告并采取应急措施，详细记录异常现象和处理结果，进行详细的分析，以确保产品质量。

随着国外新型药用辅料的引入，国内药用辅料新品种的不断开发、上市，压片设备的不断更新、改进、完善，粉末直接压片法在国内的应用必将逐渐增加。

三、片剂制备中常用辅料介绍

从总体上看，片剂是由两大类物质构成的，一类是发挥治疗作用的药物（即主药）另一类是没有生理活性的一些物质，它们所起的作用主要包括：填充作用、粘合作用、崩解作用和润滑作用，有时，还起到着色作用、矫味作用以及美观作用等，在药剂学中，通常将这些物质总称为辅料（Excipients 或Adjuvants）。根据它们所起作用的不同，常将辅料分成四大类。

a）.稀释剂

稀释剂（或称为填充剂，Filters）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几耋克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。1）.淀粉

比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好，在实际生产中，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，这是因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。

2）.糖粉

糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片的硬度，并使片剂表面光滑美观、其缺点在于吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。

3）.糊精

糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为（C6H1005）mXH20,其水溶物约为80%,在令水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。习惯上亦称其为为高糊（高粘度糊精）即具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓；同理，在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会累向测定结果的准确性和重现性，所以，很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。

4）.乳糖

乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，但因价格较贵，在国

内应用的不多。常用含有一分子水的结晶乳糖(即-含水乳糖)，无吸湿性，可压性好，性质稳定，

与大多数药物不起化学反应，压成的药片光吉美观由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动

性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。

5）.可压性淀粉

亦称为预胶化淀粉(Pregelatinizedstarch),是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我

国于1988年研制成功，现已大量供应市场国产可压性淀粉是部分预胶化的产品(全预胶化淀粉又称

为a-淀粉)，与国外Colorcon公司的StarchRX1500相当。本品是多功能辅料可作填充剂，具有良好

的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。若用于粉末直接压片时，硬脂

酸美的用量不可超过0.5 %以免产生软化效应

6）.微晶纤缝素

微晶纤雏素(Microcrystallinecellulose, MCC)是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性有强的结合力，压成的片剂有较大有硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂使用。国外产品的商品名为Avicel,并根据粒径约不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用・但其质量有待于进一步提高・产品种类也有待于丰富。另外，片中含20%微晶纤维素时崩解较好。

7）.无机盐类

主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、酸钙及药用碳酸钙(由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙)等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药(四环素类药物)的吸收有干抗，止此时不宜使用。

8）.甘露醇

甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热・因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖酉配合使用。

b）.崩解剂(Disintegrants)

崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓(控)释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水感胀性，能够瓦解片的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。

1)干淀粉

干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不

溶性或微溶性药物的片剂，但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片外面的水不易通过溶液层面透入到片剂内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水胀。在生产中，一般采用外加法、内加法或内外加法’来达到预期的崩解效果。

所谓外加法，就是将淀粉置于100c〜105c条件下干燥1h,压片之前加入到千颗粒中，因比，片剂

的崩解将发生在颗粒之间；内加法就是在制粒过程中加入一定量的淀粉因比，片剂的崩解将发生在颗粒内部。显然，内加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“内外加法”，可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果，通常外加崩解剂量占崩解剂总量的25%〜50%,内加崩解剂量占崩解剂总量的75%〜50% (崩解剂总一般为片重的5%〜20%)。

干淀粉

干淀粉是指含水量在8%〜10%之间的淀粉，常用玉米淀粉或马铃薯淀粉，它吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性物料的片剂；但对易溶性物料的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层而透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。干淀粉用量一般为配方总重的5〜20%。作为崩解剂的淀粉在压片前加入应预先干燥，如100℃条件下干燥1h。淀粉可压性较差，用量较多时会影响片剂的硬度。

2)竣甲基淀粉钠

Carboxymethyl starch sodium, CMS-Na) CMS-Na是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，是一种性能优良的崩解剂，价格较低，生物利用度高。CMS-Na在片剂中的用量一般为4%〜8%。3)低取代羟丙基甲基纤维素

(L-HPC)白色或类白色结晶性粉末，在水、乙醇中不溶，由于有很大的表面积和孔隙度，吸湿性和

吸水量较好，其吸水膨胀率在500%〜700%当取代基占10%〜15%时)，崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%〜5%。

4)交联聚乙烯吡咯烷酮

交联PVP (聚乙烯吡咯烷酮)是白色、流动性良好的粉末或颗粒，在有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀并且不会出现高粘度的凝胶层，因而其崩解性能十分优越，已为英、美等国药典所收载。

5)交联竣甲基纤维素钠、交联CCNa

本品为交联的、部分竣甲基化的纤维素钠盐，或者说竣甲基纤维素钠的交联聚合物，Croscarmellose Sodium,简称CCNa。本品为白色或类白色粉末；有引湿性。本品在水中溶胀并形成混悬液，在无水乙醇、乙醚、丙酮或甲苯中不溶。CCNa在口服制剂中用作片剂、胶囊和颗粒剂的

崩解剂，依靠毛细管和溶胀作用起到崩解的效果，本品特点是可压性好，崩解力强。用作崩解剂时用量可达5.0%

(W/W),但通常直接压片工艺中用量为2.0% (W/W),湿法制粒工艺中用量为3.0% (W/W)。交联竣甲基纤维素钠不溶于水，但它通过迅速吸水溶胀至体积为原来的4-8倍而起到崩解剂的作用。

交联竣甲基纤维素钠为无味，白色或灰白色粉末。在片剂、胶囊剂和颗粒剂中用作崩解剂，通常被视为基本无毒、无刺激性的辅料。在片剂中常用量0.5%〜5.0%。

6）泡腾崩解剂

泡腾崩解剂是一种专用于泡腾片的特殊崩解剂。最常用的是由碳酸氢钠与枸橼酸组成的混合物。遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分种之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮，以免崩解剂失效。

常用的崩解剂有用氯化钠36.5g/100硫酸钠19.5g/100竣甲基淀粉钠、硫酸铵76.6g/100碳酸钠

21.8/100尿素、聚乙烯叱咯烷酮、海藻酸钠。

四、崩解剂加入法编辑

外加法，内加法，内外加法。

（1）与处方粉料混合在一起制成颗粒（内加法）。崩解作用起自颗粒的内部，使颗粒全部崩解。但由于崩解剂包于颗粒内，与水接触较迟缓，且淀粉等在制粒过程中已接触温和热，因此，崩解作用较弱。

（2）与已干燥的颗粒混合后压片（外加法）。此法虽然片剂的崩解速度较快，但其崩解作用主要发生在颗粒与颗粒之间，崩解后往往呈颗粒状态而不呈细粉状。

（3）一部分与处方粉料混合在一起制成颗粒，另一部分加在已干燥的颗粒中，混匀压片（内、外加法）。此种方法可克服上述两种方法的缺点，是较为理想的方法。至于在制粒时和压片时加入崩解剂的数量，可按具体品种而定，一般加入比例为内加3份，外加1份。