病例讨论 隐球菌性脑膜炎

治疗过程及反应
• 5月31日-6月3日 – 社区诊所 抗感染治疗克林霉素+利巴韦林静点； – 发热消失，头痛好转，但出现行走不稳，写字歪斜； • 6月3日-6月13日 – 美洛西林钠静点； – 地塞米松20mg静点，1周后该换为强的松30mg口服； – 甘油果糖脱水，糖盐+ATP+Kcl; – 行走不稳再上述治疗方案3天后好转，6月10日再发头 痛及发热；
诊断
• 颅内感染
– 隐球菌性脑膜炎
• AIDS • 2型糖尿病
隐球Байду номын сангаас性脑膜炎
广泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、动物、草地蜂巢及鸽粪中 发热，头痛，脑膜刺激 隐球菌属真菌，呈圆形或卵圆形，外裹由细胞壁和荚膜组成的被膜
症
• 新型隐球菌感染脑膜和（或）脑实质所引起的 亚急性或慢性脑膜炎。
发热，头痛，意识障碍，抽搐
隐球菌性脑膜炎 检查
• 1.脑脊液：确诊的重要依据。压力增高，外观微混或淡黄色。蛋白 含量轻～中度升高。淋巴细胞数增多。氯化物及葡萄糖多降低。脑 脊液涂片墨汁染色可直接发现隐球菌。99%首次腰穿脑脊液中新型 隐球菌反向乳胶凝集试验呈阳性、强阳性反应。 • 2.免疫学检查：乳胶凝集试验可检测感染早期血清或脑脊液中隐球 菌多糖荚膜抗原成分。抗原阳性滴度>1:8，即可确诊为活动期隐球 菌脑膜炎。且其滴度与感染程度多呈正比。 • 3.影像学检查：颅脑CT缺乏特异性，40%～50%显示正常。阳性率与 病程的不同阶段有关，病程越长阳性率越高。可见脑室扩大、脑积 水、脑膜强化及脑实质内不规则大片状、斑片状或粟粒状低密度影， 少数显示小梗死灶或出血灶。颅脑MRI可显示脑实质内T1呈低信号 T2高信号的圆形或类圆形肿块、血管周围间隙扩大，部分呈多发粟 粒状结节样改变。
糖降低明显，氯化物降低 氯化物明显降低糖降低
隐球菌性脑膜炎 诊断
• 1.有长期大量应用抗生素、免疫抑制药及免疫低下性疾 病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史。 • 2.亚急性或慢性进展的头痛、喷射性呕吐、脑神经受损 及脑膜刺激征阳性，脑脊液蛋白定量增高、氯化物及葡 萄糖降低者。 • 3.脑脊液中找到新型隐球菌。 检出率受病灶部位、病程发展阶段等影响，对可疑或 久治不愈 反复发作的脑膜炎，应反复寻找病原。 应用脑脊液乳胶凝集或 抗原酶联免疫测定法检测隐球 菌抗原，提高早期诊断率。
隐球菌性脑膜炎
2014年06月18日
病例汇报
• 邓XX 男性 31岁 住院号：443750 • 既往19年前“脑炎”病史，具体不详； • 病史特点：
– 急性起病； – 前驱劳累，感染史； – 主要表现 ：头痛发热2周，行走不稳10天； – 查体：颈抵抗2横指，双上肢指鼻试验略欠稳准， 双侧病理征可疑阳性；
腰椎穿刺术+脑脊液检查 6月6日
• 压力 初压力 200mmH2O 末压 130mmH2O • 常规 无色透明 • 潘氏试验（+） • 白细胞10*106/L,单核9个，多个核1个； • 生化 • 糖8.35mmol/L,蛋白850mg/L, 氯化物118.3mmol/L • 微生物 • 墨汁染色 抗酸染色等均未见异常；
氟康唑 （抑菌） 氟胞嘧啶 （抑菌） 两性霉素B 脂质体制 剂
三唑类 广谱 干扰嘧 啶合成
容易 容易
静脉 口服 口服
200-400mg/d 常联合用药 6g/d 分4次口服
X脂质体 X胶质分散体 X胶质复合物 增加对BBB及真菌包膜的通透性； 毒副作用小
治疗方案
对有无AIDS患者治疗方案各有不同
治疗方案
• 合并AIDS者
– 诱导治疗阶段2W
• 静点 两性霉素B0.7-1.0mg/kg/d • 口服 氟胞嘧啶 100mg/kg/d
– 巩固治疗阶段 10W
• 口服 氟康唑 400mg/d
– 维持治疗阶段 12M
• 口服 氟康唑 200mg/d
治疗方案
• 无合并AIDS者
– 诱导治疗阶段4W
• 静点 两性霉素B0.7-1.0mg/kg/d • 口服 氟胞嘧啶 100mg/kg/d
抗真菌治疗药物
• 抗真菌药物难以通过血脑屏障，进隐球菌 荚膜
– 强调联合用药； – 多途径给药；
• 治疗时间长，药物副作用多
– 相关毒副作用检查； – 药物调整；
常用抗真菌药物
药物 两性霉素B （杀菌） 类别 多烯类 BBB 通透性 较低 给药途径 用法用量 静脉 1mg/d起始 鞘内注射 0.7-1mg/kg/d 注意事项 高热 静脉 炎 肾 骨髓损 害 耐受性好 容易产生 耐药
主要传染源：含新型隐球菌的鸽粪 传播方式：主要是呼吸道吸入 易感人群：长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、 约1/3患者经皮肤黏膜、消化道传染 抗癌药物、接受器官移植术及白血病、 AIDS、淋巴 肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者
感染途径
隐球菌性脑膜炎 发病机制
• 1、抑制机体免疫反应，荚膜毒性的最主要成分是多糖荚膜。①.激 活补体；②.抑制吞噬细胞；③.减少诱发特异性T淋巴细胞反应；④. 抑制吞噬细胞释放细胞因子IL-6和IL-1β等使菌体逃避宿主防御系统。 • 2、另一个重要致病因子是黑素，毒性作用主要是抗自由基。通过清 除超氧化物和其他氧化物，保护酵母细胞免受宿主细胞产生的氧化 物的破坏。 • 3、黑素还有抵抗紫外线的抗真菌效应、降低两性霉素B的敏感性等 作用。可能是隐球菌在体内持续蔓延，难以治愈的原因之一。 • 4、当机体免疫功能低下时，隐球菌在脑内繁殖并产生大量抵抗宿主 防御反应的毒性因子，引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。
相关检查6月3日-6月13日
• 头颅CT 及心电图未见异常 • 随机血糖15.3mmol/L; • 糖化血红蛋白：13.5%；糖耐量试验：1h 22.58 2h 26.22 3h21.74mmol/L ；胰岛素细胞抗体检测40K（—） • 血常规：白细胞：7.04*109/L,中性粒：81.9% 淋巴：11.5% • 生化：总胆固醇：4.52mmol/L ; • 超敏C反应蛋白>5mg/L; • 尿常规 尿糖（+++）粪常规 白细胞计数 6-8个 • 呼吸道抗体：合胞病毒 腺病毒 肺支原体 流感病毒抗体（-） • 出血热抗体 流行性出血热抗体（-）
鉴别诊断
项目 发病人群 起病形式 发热 脑神经受累 胸部X线或CT 腰穿压力 脑脊液生化 涂片找菌 培养 隐球菌抗原检测 试验性抗结核治疗 隐球菌性 慢性或亚急性 视神经受累多见 部分可有结节性病灶 明显升高 墨汁染色（+） 新型隐球菌 乳胶凝集试验（-） 无效 结核性 亚急性 展神经受累多见 多数可找到结核灶 增高 抗酸染色（+） 结核杆菌 概率小 阴性 有效 免疫力低下，鸽子接触者 免疫力低下，结核病接触 早期不明显，后多不规则 较早发热
腰椎穿刺术+脑脊液检查 6月17日
• 压力 初压力 250mmH2O 末压 130mmH2O • 常规 无色透明 • 白细胞164*106/L,单核9个，淋巴细胞75%； • 生化 • 糖3.35mmol/L,蛋白914mg/L, 氯化物119.6mmol/L • 微生物 • 墨汁染色（+） • 抗酸染色等均未见异常； • 结核系列送检未归;
隐球菌性脑膜炎 临床表现
• 1. 最常见20～40岁青壮年。 多呈亚急性或慢性起病，少数急性起病。 颞部、前额部或眶后轻度间歇性，渐进性 80% 和饮食无关的呕吐 80% 38—— 40℃，持续不规则热 2.首发症状间歇性头痛，恶心及呕吐，伴低热、周身不适、精神不振 等症状。随病情发展，头痛渐加重转为持续性精神异常、躁动不安， 严重者出现不同程度意识障碍。
– 巩固治疗阶段 8W
• 口服 氟康唑 400-800mg/d
– 维持治疗阶段 6-12M
• 口服 氟康唑 200mg/d
提示预后不良的指标
• • • • • • • • 精神异常； 乳酸凝集度>1:1024; 脑脊液中的细胞数<20个/ml； <35岁； 血陪样（+）； 低钠血症； 隐球菌计数>280个/ml; 治疗4周后颅内压>300mmH2O;
隐球菌性脑膜炎 病理改变
• 脑膜血管充血、脑回增宽、脑沟变浅软脑膜混浊不清， 以脑底部为重。 • 索桥池、视交叉池、小脑延髓池、外侧沟、脑底部及 扩张的蛛网膜下隙内，可见黄色黏稠冻胶样的渗出物。 • 脑沟、脑池或脑主质内可见小颗粒状结节或囊状物， 内有胶样渗出物。 • 镜下胶样黏液中可见大量隐球菌部分被多核巨细胞吞 噬。脑主质脑膜及蛛网膜下隙内有大量以淋巴细胞、 单核细胞多核、巨细胞为主的炎性细胞浸润，发病缓 慢者可见由大量成纤维细胞和毛细血管组成的肉芽肿 及小脓肿。
相关检查及化验6月14日
血常规：白细胞：5.52*109/L,中性粒细胞 4.59*109/L；83% ； 淋巴：0.26*109/L；4.8%； • 肝、肾功能、电解质未见异常； • 肿瘤系列未见异常；肝炎系列未见异常； • 输血前检查HIV抗体可疑（+） • 头颅CT 胸部CT未见明显异常； • 头颅MRI：T2Flair 左侧半卵圆中心片状告信号影； 头颅MRI增强已经做，结果未归；
脑脊液检查常规
墨汁染色
头颅CT
头颅MRI
头颅MRI
头颅MRI
头颅MRI
头颅MRI
胸部CT
治疗过程及反应
• 6月13日-6月16日 – 阿昔洛韦0.5g q8h +头孢曲松0.2g qd； – 甘露醇125ml q6h – 依达拉奉 30mg Bid – 糖盐+维生素等营养支持； • 6月16日-6月18日 – 抗生素调为：氟康唑 0.8g----0.4g 静点； – 余不变；
45% 视神经损害为主，外展、动眼、面神经、听神经、舌下神经等 谵妄、嗜睡、昏睡、昏迷；抽搐、癫痫 35%
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3.约半数以上伴脑神经受损最常见为视神经，其次为第Ⅷ、Ⅲ、Ⅶ、 VI脑神经。部分出现偏瘫、抽搐、失语等局灶性脑组织损害症状。
95% 有颈项强直、Kernig征和Brudzinski征阳性
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4. 早期最常的阳性体征为脑膜刺激征，晚期可出现眼底水肿锥体束征 等。