双时相胰岛素类似物使用指引

强化指导方针需要直接、全面且易于执行。 BIAsp 30 是最常用的处方预混类似物，因此根
预 混 类 似 物 — — 双 时 相 门 冬 胰 岛 素 30/70 据随机对照试验（RCTs）和观测数据的证据基础最
（BIAsp 30，其中 30%的餐时门冬胰岛素和 70%的 大。由此可见，BIAsp 30 是因此最有可能被用于胰
The International Journal of Cliຫໍສະໝຸດ Baiduical Practice
采用双时相门冬胰岛素 30 进行胰岛素强化治疗的临床指引共识声明
A. G. Unnikrishnan，印度阿姆里塔医学科学研究所内分泌和糖尿病科 J. Tibaldi，美国糖尿病及内分泌皇后医院 M. Hadley-Brown，英国诺福克初级保健信托 A. J. Krentz，英国南安普敦大学医院 NHS 信托糖尿病部 R. Ligthelm，荷兰 EHM 诊所 T. Damci，土耳其伊斯坦布尔大学 Cerrahpasa 医学院内分泌、糖尿病和代谢科 J. Gumprecht，波兰西里西亚大学医学院糖尿病和肾病内科 L. Gerő，匈牙利塞梅尔魏斯大学内科一部 Y. Mu，中国解放军总医院内分泌科 I. Raz，以色列哈达萨医院内科
采用双时相门冬胰岛素 30 进行胰岛素强化治疗的临床指引共识声明
(9)，所以对于某些病人，其疗效最终达到极限。在 国际性的大型 PRESENT 观测研究中，基础胰岛素
（必要时强化到 TID）作为 2 型糖尿病患者从基础 胰岛素转换的治疗选项(19)。建议的初始剂量为最终
（类似物或人）治疗患者的 HbA1c 平均基线大于 9.3%(10)，可能至少部分原因是第二时相胰岛素释放
虽然基础胰岛素联合口服抗糖尿病药物 （OADs）是 2 型糖尿病控制不佳患者胰岛素治疗 的有效首选(8)，但是，在空腹血糖可能达标的同时， 餐后高血糖可能会继续升高和推动整体血糖水平
© 2009 布莱克韦尔期刊编辑出版有限公司，2009 年 11 月，63，11，1571~1577
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doi: 10.1111/j.1742-1241.2009.02192.x
病管理是至关重要的，如果长期血管并发症要最小 化(14–16)，而且胰岛素治疗失效的强化是这一过程的
关键一步。
目前，采用预混类似物强化胰岛素治疗的国际
哪些患者需要强化治疗？使用 BIAsp 30 强化 的临床证据
需要强化胰岛素治疗的患者基本上可分为两 类：开始基础胰岛素治疗但不能再维持血糖控制， 采用 BIAsp 30 OD 或 BID 却没有保持足够的血糖控 制。
信息披露：发表共识声明的会议由丹麦诺和诺德 A/S 出资召 开，所有作者都从诺和诺德和其他制药公司获得 顾问酬金。
的能力(3,6)。 2 型糖尿病的治疗需要按照疾病的进展不断强
化。一旦启动胰岛素治疗——改变生活方式和口服 治疗药物未能控制患者血糖——作为两个常用的 一线胰岛素疗法，往往需要基础胰岛素或每日 1 次 （OD）预混胰岛素（包括基础和餐时胰岛素）治 疗方案的强化(7)。
在 IMPROVE——至今 BIAsp 30 常规护理的最 大观测研究中，从基础胰岛素换用 BIAsp 30 的患者 又是血糖控制不佳。先前，平均 HbA1c 超过 9.0%， 患者已被确诊患有 2 型糖尿病平均超过 11 年(24)。 经过 BIAsp 30 治疗 26 周，先前用人基础胰岛素患 者的 HbA1c 降幅为−1.64%，先前用基础胰岛素类 似物的为−1.83%。转换到 BIAsp 30 时，平均剂量 转换为 1:1.2（0.33−0.40U/kg），但先前基础胰岛素 OD 患者比基础胰岛素 BID 的 BIAsp 30 开始剂量低 （分别为 0.36U/kg 和 0.44U/kg）。无论先前基础胰 岛素注射次数多少，大部分患者（82%）转换到 BIAsp 30 BID 方案。在观察期间，两组的剂量增加 相似（0.14U/kg 对 0.13U/kg）(24)。
建议是有限的。美国临床内分泌学家协会（AACE） 的指导方针(17)包括下列各项：
·从长效胰岛素类似物过渡到预混胰岛素类似 物 BID。
·从预混胰岛素类似物 OD 过渡到预混胰岛素 类似物 BID。
这两种方案，建议如下：（从基础胰岛素过渡， 剂量按 1:1）每日总剂量两等分；早餐前给一半，
晚餐前给另一半；依据自我监控血糖数据和饮食记
的缺少，是因糖尿病进展，β细胞葡萄糖毒性造成 的(4)。
基础剂量的 80%，超过 14 天调校至目标。然而，
这些准则未能包括剂量应如何分割和调校的指导 (19)。因此需要包括所有适当情况的、以预混类似物
强化胰岛素的新国际准则。
因此，包括快速起效的餐时成分的强化胰岛素
由于糖尿病流行态势的上升，初级保健医生将
基础鱼精蛋白门冬胰岛素）的 2 型糖尿病患者，采 岛素强化的预混类似物，无论从基础胰岛素还是从
取 OD 方案超过 16 周，41%的 HbA1c 达到<7.0%。 BIAsp 30 方案：从 OD 到 BID 和从 BID 到 TID。2008
然而，当 BIAsp 30 方案加强为 BID 和每日 3 次 年 10 月，一个独立的国际专家小组——成员包括
到 TID 的过程标示，但同样没有具体的强化剂量准 则。最近来自英国的共识声明建议预混类似物 BID
基础胰岛素失效的患者
OAD 治疗失效的患者采用基础胰岛素类似物 启动胰岛素治疗有效(21,22)，但长期看可能需要强 化。转换到 BIAsp 30 后，很少有研究探讨基础胰岛 素没有保持血糖控制目标的 2 型糖尿病患者血糖控 制发生的问题。一项 RCT，PREFER 研究，719 名 以前用两种 OADs±基础胰岛素治疗的患者，随机分 为 BIAsp 30 BID 或基础餐时治疗（地特胰岛素和门 冬胰岛素）(23)。经过 26 周的治疗，以前用基础胰 岛素治疗的患者表现出的 HbA1c 降幅为 0.75% （BIAsp 30 组基准为 8.40%）。尽管以前的基础胰 岛素剂量没有报告，但从第 3 至 26 周，BIAsp 30 的 每 日 总 剂 量 的 增 加 了 0.16U/kg （ 从 0.47 到 0.63U/kg），早晚餐剂量按 50/50 分配(23)。
其他的证据来自大型观察性研究：PRESENT 和 IMPROVE。这些国际性、非介入研究对来自各 种研究前治疗，包括基础胰岛素患者的 BIAsp 30 常规护理有效性和安全性曲线进行了报告。在
PRESENT 分析中，这个患者组的基线血糖控制不
1诺和诺德 A/S，Bagsværd，丹麦。
佳，以前用人基础胰岛素或基础胰岛素类似物治疗
（TID）（必要时），分别有 70%和 77%的患者能 够达到这个血糖目标(12)。
本报告的作者——开会审查 2 型糖尿病患者采用 BIAsp 30 强化胰岛素治疗的目前指导方针，宗旨是
常规临床实践的国际资料表明，2 型糖尿病患 形成一个适用于普通和专科医生的临床指导。
者平均血糖控制不佳，即使患者使用胰岛素：在 IMPROVE 观察研究中，近 50%患者的访问基线 HbA1c≥9.0%(13)。因此，2 型糖尿病改善治疗和疾
总之，常规护理中，基础胰岛素治疗之后开始 BIAsp 30 BID，剂量转换 1:1（人基础胰岛素）或 1:1.3（基础胰岛素类似物），没有任何安全问题， 而且改善血糖控制。当从基础胰岛素 OD 转换时， 开始 BIAsp 30 的剂量比从基础胰岛素 BID 转换时 的小，平均剂量转换 1:1.2。此外，RCTs 的数据表 明，BIAsp 30 BID 的用法是早晚餐的剂量按 50:50 分配。
录调校至目标；最大一餐将需要比例较大的胰岛 素；如果病人反复发作低血糖，减少总剂量的 20%。
因此 AACE 的指导方针(17)不包括从预混类似 物 BID 向预混类似物 TID 的可能强化。国际糖尿病 联合会（IDF）指南(18)将预混胰岛素叙述为可行的
强化选项，但没有提供具体的指导。 BIAsp 301的欧盟标签有从 OD 到 BID 和从 BID
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采用双时相门冬胰岛素 30 进行胰岛素强化治疗的临床指引共识声明
的，HbA1c>9.3%(10)。经过 6 个月的 BIAsp 30 治疗， HbA1c 分别平均下降了 1.42%和 1.60%。在剂量方 面，研究前基础胰岛素剂量人胰岛素是 0.46U/kg、 胰岛素类似物是 0.34U/kg。转换到 BIAsp 30 时，平 均剂量转换，从人基础胰岛素（BIAsp 30 剂量平均 总基线：0.50U/kg）约 1:1、从基础胰岛素类似物 （BIAsp 30 剂量平均总基线：0.45U/kg）为 1:1.3。 在 6 个月的观察期，很少进行剂量调校：最后的剂 量分别为 0.56U/kg 和 0.48U/kg(10)。但是，当患者从 基础胰岛素类似物转换到 BIAsp 30 时，剂量增加没 有低血糖方面的必然结果：BIAsp 30 治疗后的主要 和次要低血糖发生率相较于基础胰岛素类似物都 下降（主要：1.1−0.03，p<0.05；次要：2.9−2.2 次/ 病人/年，无显著性，p>0.05）(10)。
【摘要】背景：口服药物不足以保持血糖控制的 患者，胰岛素疗法的常用一线胰岛素是基础胰岛素和 预混胰岛素。在开始使用这些胰岛素进行控制的时 候，预混胰岛素类似物，如双时相门冬胰岛素 30/70 （BIAsp 30），是一种简单有效的强化手段，因其可 以每日 3 次（TID）注射。然而，使用预混类似物强 化胰岛素治疗，目前的国际建议有限，而且，没有针 对很多情况的明确剂量指导。方法：2008 年 10 月， 国际专家小组举行会议，对 2 型糖尿病患者使用 BIAsp 30 强化胰岛素治疗的一般原则进行了综述，目 的是形成一个适用于普通和专科医生的临床指导。结 果：形成了（1）基础胰岛素（人胰岛素或胰岛素类 似物）每日 1 次（OD）或每日 2 次（BID）的患者 需要 BIAsp 30 BID 强化；（2）BIAsp 30 OD 或 BID 患者可以 BIAsp 30 BID 或 TID 强化的简单治疗规则。 除了这些规则，还提出了改变剂量（从基础胰岛素到 BIAsp 30）、划分剂量（从 OD 加强到 BID）和联合 口服药物的明确指导。此外，还包括剂量调校的指引。 结论：这里提出的指导方针应使普通或专科医生使用 BIAsp 30，对基础胰岛素或 BIAsp 30 OD 或 BID 失效 的患者进行强化胰岛素治疗。
前言
2 型糖尿病在世界各地已达流行规模，而且持 续增长(1,2)。2 型糖尿病是一种渐进性疾病，特征是 由肥胖促使的胰岛素抵抗情况下的β细胞功能逐渐 减小(3–5)。2 型糖尿病之前糖耐量受损，到临床诊断 时，病人已经失去了大约一半的β细胞产生胰岛素
联系作者：A. G. Unnikrishnan，印度阿姆里塔医学科学研究 所内分泌和糖尿病科，电子邮件 unnikrishnanag@gmail.com
提示： 可用 BIAsp 30 强化胰岛素治疗失
效，剂量高达每天 3 次。使用预混类似 物强化胰岛素治疗，目前的国际建议有 限，而且，没有针对很多情况的明确剂 量指导。2008 年 10 月，独立的国际专 家小组举行会议，对 2 型糖尿病患者采 用 BIAsp 30 强化胰岛素治疗的目前原 则进行了综述，目的是形成一个适用于 普通和专科医生的临床指导。 提示：
提出的治疗规则有助于医生强化 2 型糖尿病患者的胰岛素治疗：从基础胰 岛素 OD 或 BID 到 BIAsp 30 BID、从 BIAsp 30 OD 和 BID 到 BIAsp 30 BID 和 TID。从 Pub Med 获得的随机对照试 验和观察性研究资料，包括采用 BIAsp 30 进行胰岛素强化治疗，进行了 综述以帮助提供注射频率、剂量转换和 调校的指导。
治疗适于这些患者。同样，预混类似物 OD 未能保 要治疗越来越多的 2 型糖尿病患者，因为对于专家 持血糖控制的病人，需要加强到每日 2 次（BID）， 来说，病例太多以至于无法处理(20)。因此，胰岛素
以解决每天超过 1 餐之后的餐后血糖（PPG）偏移 (11,12)。在由 Garber 等人进行的 1-2-3 研究中，使用