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组织工程化关节软骨的研究进展
山西医稃大学第纛医院（０３０００１）张幂武张永红
２０世纪８０年代以来，组织工程掌的出现及发展为解特点。

假有研究表明即使软骨细胞为基质所包裹，仍能够决关节软骨缺损、重建关节功能提供了新思路，使软骨组表达各种移植抗原，受到自然杀伤细胞的攻击，这种长期织缺损的完全再生成为可能。

软骨组织工程是当前组织工的免疫反应的存在也会鼯致缰织工程软骨的移植失败。

为糕疆究豹热轰之一，它戆基本方法楚涛俸羚势枣壤养酶歪藏少舅俸款嚣缨麓直接暴露予撬薅免疫环壤，目蓑静异俸常组织细胞接种刘具有一定空间结构和良好的生物穗容性软骨缃脆组织工程采用了裁体或微囊法包裹软骨细胞。

的三维支架上，然麟将细胞一支架复合物在体外继续堵养１．３骨髓基质干细胞及麒他组织来源干细胞：在体内和体或植入体内，同时辅以特殊的生长因子，支架材料逐渐降外环境中，特定的条件会诱发自体骨髓基质干细胞、肌肉和解，为细胞分泌的耩质所代替，形成缀织或器官的结橡，脂肪组织来源的干细胞表达软骨细胞表受。

费髓基质干缨势褥使臻麓，瑷将笑溪究透震综述鲣下。

戆叛其寒源充廷、取材方便、翻揍枣、无褰｝蓐蒗瘟、增殪能力ｌ细胞的选择强、可大照培养扩增等优点，被公认为有可能成为软骨组织１．１自体软骨细胞：自体软骨细胞四由关节软骨、骺板软工程理想的种子细胞来源。

采用问充质干细胞，包括人在骨、软骨膜、肋软骨和耳软骨等分离培葬获得。

软骨细胞是内，体外利用不同支架材料促进细胞的软骨细胞表型分化，构戏透龋关节软骨的瞧一细胞成分。

软骨缨胞的主要功怒莠掏建软嚣组织，取褥了一定的成果［２，３ｊ，研究霆示，０．０７鼹维持软骨基爱戒分的稳定。

软曹缨麓在薅餐帮俸内移褴～０。

１４ｍＬ入骨髓墓矮予细施体矫扩增４代螽麓构建ｌｅ＇ｔｉｌ研究中均证实有可靠的软骨形成效聚。

但单层培养扩增存×１ｃｍ×０．３咖组织工程软骨¨ｊ。

以此为种子细胞己成猩表型变异问题，即软骨细胞去分化成纤维细胞特征，失功构建组织工程化软骨，修复关节软骨缺损Ｌ５Ｊ。

去软骨形成能力，细胞数量受到限制，达不到组织构建的１．４转攮困细胞：软骨绷胞在体外培养过稷中因其增殖能婺慕。

软鸯“去分毒｛：”避程与培养条件糖关。

低密度续狰灏力低、代浚缓慢、璺对密凌赢度婊赣，缨憨增戆极秀套限，在～些特定生长因子会促进培养豹软嚣编胞表达成纤维样细传至第８代左右细胞开始如现反分纯现象域细胞老化死胞形态及相关蛋白【ｌＪ。

限制软骨细胞作为种子细胞临床应亡【６ｊ。

通过基因转染技术将外源基因导入软骨细胞内部并用的因素主要是细胞的来源不足和袭型不稳定。

同时虢取有效表达，可产生内源性缴长因子，对软骨细胞产生持续的软骨纲胞需要有创掇俸，易弓ｌ起感染、术后疼痛等并发痰。

作用。

Ｍａｓｏｎ等｝¨首先报道用基因治疗和缀织工程法结合１。

２露静异薅软餐缨缒：嚣静舅锩来源戆软嚣缨稳其鸯来修复荚警软雷。

疆反转漾病毒为载淬恕黉彩态发生蛋自源广泛、取材容易、一次可获取大鬣细胞、并且在三维培养（ＢＭＰ）２脱氧核镑核酸导入兔骨髓干细胞，种植至聚乙醇环境和（或）生长因子作用下可保持软骨细胞的生理特性等酸（ＰＧＡ）支架培养后，移植至兔关节软骨损伤，１２周软骨
万方数据
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基本修复。

王立卷等［８］用ＢＭＰ２基因转染骨髓闻充质千细胞璐与纤维蛋蠢凝胶构成笺合物移复兔关节软骨袄揍，位用殷转录．聚合酶链反应（ＲＴ．ＰＣＲ）法积第３、５天检测到ＢＭＰ２、ｒｌ型胶原ｍＲＮＡ阳性，８周时缺掇处完全为新生软夤襻缝织填充，１２溺时嫠复维缀与篱鋈软鸯平辫过渡，高度一致，完全融合，成功修复了直径为４．５ｒｎｌＴｌ的软骨缺损。

２支黎的鞫建
作为细胞赖以生存的三维空间，理想的生物支架材料应该舆有以下１０个特征１９Ｊ：良好的生物栩容性、可降解性、是够豹孔熬结构、健透细胞熬隐与增殖、舆备承载生长嚣子的能力、支架的容积应能保持不变、支架能与周围组织融为一体、不易从缺攒区脱落、具有一定的弹性、具有关节软骨的分鼷结构。

常耀的支架材料有：天然生物材辩、人工合成高分予材料和复合材料。

２．１天然生物材料：主要包括胶原、明胶、纤维蛋白、壳聚糖、琼脂、糖胺多糖（如透明质酸、硫酸软骨索等）、藻酸盐、蚕丝蛋自、松袭静骨基覆１１０』、脱缁簏基璇等。

天然支絮酶优势在于有利于细胞包埋，具有可注射性，适用于微创手术操俸。

但天然材料的缺点怒机械性能蓑，在体内水解过程孛不能缳特空鬻穆型莠量吸渡过浃，蒺应震受裂羧潮，天然材料每批之间都有差别，难以大批鬣加工生产。

２．２人工合成ｉ觜分子材料：包括聚乳酸（ＰＩＡ）、ＰＧＡ、乳酸秘乙簿酸共聚壤（ＰⅨ凌）等ｌ蠹虢族蒙蘸，这类聚合物具有良好的可塑性，可通过模塑、挤压、溶剂浇铸等技术加工成各种结构形状，但也存在缺点：①亲水性差，细胞吸附力较弱。

透过乙醇秘瘩疆步强溅豹方法或选撵郛磷脂秘多聚赖氮酸包堙，可烂著提高支絮的亲水性和细胞吸附力。

②引起无菌性炎症。

将碱性物质，如碳酸钙、碳酸氢钠、钙羟基磷灰石弓ｌ入聚合物中，可代偿聚合物鼹解引起的州值下降，有助于防慷无菌性炎癜的发生。

③祝械强度举足。

通过聚合包埋羟基磷灰石、钙磷陶瓷等或热处理可改善其机械强度。

④其他：残留有机溶剂的细胞毒作用，以及可能萼ｌ超鹃纤维亿及与周霞缓织豹免疫反波等溺题。

２．３复合材料：包括壳聚糖／Ⅱ型胶原、巍聚糖／透明质酸、纤维缀白／透明腰酸、胶原硼胶、明胶饿黢软骨素／透明质酸镳、蒙莪酸艘鏊乙酸、聚磷酸钙纤维疋．聚嚣，Ｍａｌｄａ等【“墚用３Ｄ－ｆｉｂｅｒ－ｌｍｓｉｔｉｏｎ（３ＤＦ）技术制成的对苯二甲酸聚乙二醇酯饼苯二甲酸丁二醇酯共聚物（ＰＥＧＴ印ＢＴ）多孔支桨，舆鸯良妊鹃魏隙率（７５％～鞠％）鼗孔径（平均５２５ｔａｎ），进行体内培养１４ｄ后驻示：该支架能促进基腋的分泌。

ＧＡＧ／［）ＮＡ质量比与正常软骨相近，为一种较为理想的支絮秘精。

３软骨生长因予
派常软骨组织由软骨细胞和细胞外基质组成，细胞外基质荐在多釉分子受钵，并合成各静生长因子，包括转化生长鬻子、骨形态发生蛋自、洋状旁豫激索籀关蛋白、翳缨胞生长因子、胰岛素样生长因子、肿瘤坏死因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长阂子、软骨凋带素等。

这些分子受体、生长因子鞴软骨绥憨典阕终胄ｌ，对于软骨缨腿翡增蓬、分化和保持稳定性有重要作用，共同维持软骨缀织的结构朔功能。

Ｎａｗａｔａ等Ｈ２ｊ爵究发现在１０ｒａｇｒｈＢＭＰ２存在黪请嚣下，将肌肉源性的间充质细胞移植到大鼠腹部筋膜下，移植
４ｄ后表达了Ⅱ型胶原ｍＲＮＡ，５周后有成熟的软骨细胞滋形成，ｌｍｇ及空皇对照缝均无戴瑗象，驭我浓度及方法来修复软骨缺损，６个月内可恢复成常形态。

Ｖｅｉｌｌｅｕｘ和
Ｓｐｅｃｔｏ一”Ｊ研究了成纤维细胞生成网子（ＦＧＦ），２与胰岛素榉生长霆子（１疆）一Ｉ各鑫功能及其共嗣效应，结果显示５ｍｇ／Ｌ的ＦＧＦ－２可萌显促进软骨缎胞的生物合成能力及氨基萄聚糖（ＧＡＧ）的聚集，蔑高剂量的Ｆ（河．２以及与ＩＧＦ一１豹混合物所产生的效应均较弱，同时发现在此浓度下生长的软骨缩稳使得作为载体的胶源支柒霸解，这成为软骨缨胞发生的一个定性标志。

４生物反廒器
在体蠢旯孚所有的缭麓都受翳纛力的作震，这些应力可改变细胞的生物学行为，影响细胞的表型、熬因表达、代谢以及生长因子的自分泌以及旁分泌【１４］。

目前体外软骨构建技拳圭簧存在组织“空・玉”、力学疆度差激及难浚穰确塑形等问题。

生物反应器的出现及麒在软骨组织工程中的应用为解决这些问题带来了希望【１５］，主要是因为它能模拟薅凌畿臻境，为细膣生妖传赣物质，并霹藏热务静力学刺激，弥补体外培养条件的不足。

生物反应器主要是模拟体内软骨微环境，为体外软骨形残提供一个动态的力学刺激，以遴一步提嘉体终构建软骨的基质合成及力学性熊。

莓前常用的生物反应器有机械搅拌式生物反应器、直接灌流式生物反应器、同心桶型生物反应器以及旋转的微重力生物反应瓣系统。

在软骨组织工程的研究审。

与静态培养和旋转培养瓶穰觅，旋转壁式生秘反应器构建的软骨组织包含更丰寓的ＧＡＧ和胶原成分。

Ｌｅｅ和Ｍａｎｉｎ【１５ｊ利用该反应器构建软骨，６周聪，检测ＧＡＧ秘慧获蠹禽塞分剐为茁常软骨懿７５％帮３９％，７个舅磊ＧＡＧ含量越过正常生理水平，而胶原仍为３９％。

５软骨组织工程存在的问题及展麓
近年来，嚣疮终不溺学辩专家艺辩关节软骨缀织工翟各方面进行了大量研究，并取得了巨大成就。

从目前的研究发展看：①种子细胞：在相当一段时间内种子细胞仍将是软骨缀织工程秘究的重点，鹚宠质于缨憨（黼ｓＣ）是主簧豹缨胞来源研究对象，所需要解决的主要问题是Ｍ贮分化后的稳定性。

②支架材料：迄今为此还没有任何一种支架材料被认为最理想，寻求一耪具有良好的缨瞧掇容性、可控制的降鼹率，并具有一寇的力学强度酶支架材糕将是软骨组绂工程的又一关键，通过生物材料表面修饰技术，仿生性生物材料技术构建复合材料将是今瑶研究的热点。

③生长因子：应用基因转染技术使裁维脆大量裘达软骨生妖所需的调控霞子，有效促进软骨细胞生长和基质合成是软骨组织工程的一个发展
万方数据
方向。

④生物反应器：多功能复合式生物反应器提供软骨形成的力学刺激环境，是体外功能性软骨构建的一个优化途径。

基因组织工程一复合基因转移技术，将是组织工程化软骨发展的新趋势。

要走向临床应用还必须经过大量的动物实验并对体外构建的软骨进行综合的体内外评价、反复验证，及时发现问题并做出相应的改进。

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（收稿日期：２００８—０９．０８）作者简介：张军武，男，１９７４年１月生，主治医师，山西医科大学第二医院，０３０００１
龟龄集的研究现状
山西大学化学化工学院（０３０００６）张志伟秦雪梅山西省药品检验所朴晋华
《中国长寿大辞典》中，龟龄集列益寿强身内服药之首，堪称“中华瑰宝”。

此药物是在“老君益寿散”的基础上，加以增删，逐渐提升，日趋完善的一种中药复方升炼剂。

其组方珍奇名贵，集动物药（鹿茸、海马、雀脑等）、植物药（人参、天冬、杜仲等）、矿物药（大青盐、石燕等）二十八昧于一炉。

然而在现代社会中，龟龄集研究零散，用途仅仅局限于其养生保健功效，应用并不广泛。

故现将龟龄集的研究现状综述如下，以期为研究和开发龟龄集提供可借鉴之处。

１实验研究
１．１对中枢神经系统的影响
１．１．１延缓中枢神经系统衰老：龟龄集可以延缓老年大鼠脑内杏仁体和神经元的衰老，调节单胺类神经递质及其代谢产物，起到延缓中枢神经系统衰老的作用。

我国著名教授梁宏等…１报道：龟龄集可以使老年大鼠脑内杏仁体神经毡结构正常，杏仁体核团内线粒体结构稳定、脂褐素生成减少来减轻杏仁体的衰老变化。

继而又报道：龟龄集可以防止老年大鼠小脑皮质和脊髓前角突触素的丢失，脊髓灰质内和海马结构内突触小泡蛋白的丢失；通过维持老年大鼠
通信作者：秦雪梅神经元丝蛋白的合成功能来延缓其神经元的衰老。

另有报道…２：龟龄集可明显提高老年小鼠脑内去甲肾上腺素（ＮＥ）、多巴胺（ＤＡ）的含量；增加老年大鼠大脑中ＮＥ水平和３，４．二羟基／多巴胺苯乙酸（Ｄ（）ＰＡＣ／亡ＩＡ）比率，降低５．羟色胺（５．ＦＩＴ）水平和５－ＨＴ／ＮＥ比率，对大脑中单胺类物质及其代谢产物进行调节，起到抗中枢神经系统衰老作用。

此外，刘亚明等Ⅲ２通过研究提出龟龄集通过显著的抗脂质过氧化作用来抗衰老的作用机制。

衰老可使细胞膜磷脂分子产生脂质过氧化，而自由基是启动脂质过氧化的关键因素。

龟龄集能明显抑制衰老动物血清丙二醛（ＭＤＡ）生成和降低衰老小鼠血清慨含量，显著提高衰老小鼠
血清超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）含量及谷胱苷肽过氧化物酶（ａ、Ｈ—Ｐｘ）的含量，具有显著的抗脂质过氧化作用，进一步抗衰老。

１．１．２对中枢神经系统的双向调节作用：龟龄集对中枢神经系统具有双向调节作用，既可兴奋大脑皮层（增强记忆、识别能力），又有抑制大脑皮层（镇静）的功效。

有报道：龟龄集能提高小鼠识别和记忆能力，增强小鼠的抗疲劳和耐缺氧能力，具有增强动物中枢神经系统活动的作用；龟龄集亦可增强小鼠戊巴比妥钠的催眠作用，具有明显的镇静作
万方数据。