糖尿病肾病发病机制研究进展

糖尿病肾病发病机制研究进展

摘要】糖尿病肾病(DN)是糖尿病最常见的微血管并发症,也是糖尿病患者致残与

死亡的重要因素之一。DN发病机制复杂，目前尚未完全清楚，其中涉及遗传、

糖脂代谢紊乱、血流动力学改变，及由此所致的非酶糖基化、多元醇通路激活、

炎症因子和细胞因子的释放等多个因素的相互作用。本文简述了DN发病机制的

研究进展。

【关键词】糖尿病肾病发病机制

【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）32-

0038-02

糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）微血管病变导致的肾小球硬化，又称DM

肾小球硬化症，病理改变为肾小球肥大、细胞外基质积聚、基底膜增厚，导致弥

漫性或结节性肾小球硬化和肾功能衰竭。发病机制复杂,至今尚未完全阐明,遗传

易感性与高血糖交互作用被认为是DN发生的启动因素，血流动力学改变、炎症

介质、细胞因子等多种因素环节参与其发生。现结合国内外资料,就近年来对DN

的发病机制研究综述如下。

1 遗传易感性

DM导致DN发生所需的时间并不与血糖、血压等控制情况成正比关系,基因

型是决定DM易感性及DN严重程度的重要因素[1]。研究表明：糖尿病的易感基

因为7q21.3,10p15.3,14q23.1和18q22.3[2]。同时, 血管紧张素转换酶(ACE)基因、

血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)基因、醛糖还原酶(AR)基因、亚甲基四氢叶酸还原(MTH2FR)基因及胱硫醚β合成酶(CBS)基因、转化生长因子β1基因等的多态性都

与DN关系密切。作为多基因病，DN的发病常依赖于多个基因的共同参与及环境

的影响，上诉发现表明DN的发生常涉及如下机制：肾素-血管紧张素系统

（renin-angiotensinsystem,RAS）、脂代谢系统、基质代谢有关系统和炎症介质等。

2 糖代谢紊乱

DN的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用。大量研究均显示严格控制血糖可显著降低发生DN的危险性[3]。糖代谢异常引起DN主

要是通过多元醇通路、蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）的激活，以及蛋白糖基

化终末产物（advanced glycosylation end products,AGEs）的形成。

2.1 多元醇通路

AR是多元醇代谢途径的限速酶,与DN有着密切的关系。高血糖状况下,肾脏

组织细胞内的葡萄糖水平不受胰岛素调控而与血糖平行,细胞内高浓度葡萄糖激活AR，使得对葡萄糖的亲和力和转化能力增强，Na-K-ATP酶的活性下降及细胞损害，氧自由基活性增加，干扰细胞代谢。

2.2 蛋白激酶C

PKC的活化是糖尿病并发症的发展所涉及的主要途径的共同点。高糖直接增

加PKC活性的表达，PKC通过发挥其在细胞内信号转导通路关键酶的作用,实现改

变GBM结构,增加肾小球毛细血管通透性；促进ECM合成增加；加速肾小球损伤。抑制PKC的活性可以延缓或阻止DN的发生发展。

2.3 糖基化终末产物

持续高血糖状态下,蛋白质、脂类和氨基酸的还原糖和游离氨基之间发生的非

酶促反应可生成AGEs。AGEs能促使肾小球系膜细胞产生和释放ECM成分,减少其在体内见解，损伤滤过膜，改变基底膜结构。此外,AGEs与糖基化终产物受体

(RAGE)结合,激活细胞信号通路,影响因子表达，调控肾细胞的生长和增殖，削弱抗氧化途径，导致分子功能紊乱,加速微血管病变，从而促进糖尿病肾病的发生、发展。

3 脂代谢紊乱

DM患者大多存在脂代谢紊乱，高血糖时，组织细胞葡萄糖利用率下降，从

而出现脂代谢紊乱。研究证明，脂代谢紊乱较DM时更加明显，主要表现为甘油

三酯（TG）的升高，高密度脂蛋白（HDL）的平降低。同时发现，脂代谢紊乱可

以损伤肾小球系膜和足突细胞，升高肾小球毛细血管内压，使肾小球呈高滤过状态，改变肾小球血液流变学，还会增加肾小球基底膜的通透性和及尿蛋白的排泄率，因此，纠正脂代谢紊乱对减缓DN的进展有重大意义。

4 血液动力学改变

DN早期，肾小球内血流动力学异常，表现为自我调节能力下降,尤其是入球

小动脉的弹性下降,导致肾脏的高滤过、高灌注状态。研究表明,前列腺素、一氧

化氮、血管内皮生长因子、TGF-β1、肾素-血管紧张素系统尤其是血管紧张素-Ⅱ

的变化参与系膜毛细血管渗漏，血管壁滤过屏障功能受损，系膜基质的产生过多，上皮细胞合成胶原增加，基质讲解能力下降，肾小球基底膜增厚,足细胞损害、蛋

白的漏出增加[7]及肾小球的硬化。

5 炎症因子

近年来，DM被认为是一种糖、脂肪代谢紊乱引起的炎症性疾病[8]，DM时体内多种炎症因子、炎性介质的标志物增高，因此，DN也被认为是一种炎症性疾病。高血糖介导的MCP-1表达增多，血流动力学紊乱， AGEs形成，AngII的释放

增高，直接或间接的合成、分泌、释放各种炎症因子，促进ECM增多，引起小管间质炎症纤维化，加速DN的进展。

6 细胞因子

大量细胞因子的激活可能也是DN的重要发病机制之一。DM时，体内长期高塘环境，导致AGEs形成，PKC活化，脂代谢紊乱，血流动力学异常，炎症因子出现和增多，使得细胞因子包括TGF-β、血管内皮生长因子(VEGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子-

α(TNF-α)等细胞因子出现，这些细胞因子相互影响、相互制约，进一步参与肾小

球血流动力学改变，调控细胞外基质代谢，影响细胞增殖和凋亡，构成了DN发

病过程中复杂的细胞因子网络机制。

总之，DN的发生涉及多因素、多环节，除上述因素外，氧化应激、细胞凋亡、粘附分子以及脂蛋白等均参与了其发生发展的过程，进一步研究DN的发病机理

对其预防和治疗将有重要的指导意义。

参考文献：

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