聚乙二醇化壳聚糖的合成-开题报告

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聚乙二醇化壳聚糖的合成-开题报告

聚乙二醇化壳聚糖制备、评价及应用的研究

摘要:壳聚糖(Cs)具有良好的抗病毒性、组织黏附性、生物相容性和生物可降解性等,在生物医学领域具有广阔的应用前景。CS不溶于水和一般的有机溶剂,因此,对CS进行化学接枝改性是CS研究中的一个重要课题。而聚乙二醇(PEG)化壳聚糖是一类新型功能性聚合物,较未修饰的壳聚糖而言,PEG化壳聚糖在水溶液和有机溶剂中的溶解性均明提高,同时聚合物的细胞毒性降低,生物相容性得以改善。

关键词:壳聚糖,接枝共聚物,聚乙二醇

1研究背景

壳聚糖是一种重要的生物功能性材料,然而由于其分子结构结晶性较高,不溶于一般的有机溶剂和水,极大地限制了其应用[1]。

对壳聚糖进行化学改性,既可以改善壳聚糖的水溶性,又能赋予壳聚糖一些新的性能,常见方法有酰化、羧甲基化、巯基化、季胺化以及聚乙二醇(PEG)接枝等。Harris等[2]于1984年首先采用还原氨基化反应将PEG醛接枝到壳聚糖上的

聚合物在pH为1~14时都可溶于水,且与PEG 的相对分子质量无关,最大溶解度能达到50g·L-1。而Jeong等[4]制备的不同接枝率的PEG-g-壳聚糖在水中的溶解度可达到300g·L-1以上。

当前研究表明,PEG化壳聚糖在较宽pH值范围可溶于水,且能溶于部分有机溶剂中(如DMSO,二甲基酰胺等),克服了壳聚糖在大分子药物如蛋白质、多肽药物和抗肿瘤药物传输系统的应用局限,同时对壳聚糖进行PEG化修饰还能降低其细胞毒性和溶血作用,从而增加其作为药物载体的生物相容性。然而,PEG能部分屏蔽壳聚糖链上的正电荷,虽然这有利于改善生物相容性,但会在一定程度上降低壳聚糖本身的生物黏附性和促吸收特性。因此,如何通过PEG化程度、聚合物大小以及浓度等来优化处方,是促进蛋白质药物和基因药物体内作用的一个方向。另外,PEG 化壳聚糖所制成的生物功能性材料因为PEG基团的加入,可以得到一些新的优良性能,促进了壳聚糖在生物组织工程中的应用。总之,随着研究的进一步深入,相信PEG化壳聚糖将会在生物

医药领域发挥越来越大的作用。

2文献综述

壳聚糖(chitosan)是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的,化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖,自1859年法国人Rouget首先得到壳聚糖后,这种天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等优良性能被各行各业广泛关注,在医药、食品、化工、化妆品、水处理、金属提取及回收、生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。针对患者,壳聚糖降血脂、降血糖的作用已有研究报告[5]。

壳聚糖在特定的条件下,能发生水解、烷基化、酰基化、羧甲基化、磺化、硝化、卤化、氧化、还原、缩合和络合等化学反应,可生成各种具有不同性能的壳聚糖衍生物。上述反应在甲壳素和壳聚糖中引入了大的侧基,破坏了其结晶结构,因而其溶解性提高,从而扩大了壳聚糖的应用范围。

2.1接枝共聚

接枝共聚是壳聚糖改性的重要方法之一,由于PEG易与壳聚糖发生交联,一般采用PEG单甲醚

(mPEG)作为接枝单元,与壳聚糖或壳聚糖衍生物葡胺糖单元上的不同位置结合,即可得到多种PEG化壳聚糖衍生物,如PEG-g-壳聚糖、PEG-g-壳聚糖季铵盐等。目前的接枝共聚衍生化反应主要在壳聚糖的2-N位置和6-C位置进行。N-PEG 化壳聚糖合成方法主要有两步合成法和一步合成法。

两步法[6]是常用的壳聚糖接枝方法,第一步先将mPEG活化,一般可通过二甲基亚砜(DMSO)、二重稳态自由基、醇氧化酶等氧化剂将MPEG氧化为聚乙二醇醛(mPEGA),再在酸性水溶液条件下与壳聚糖上的伯氨基反应,即可得到Ⅳ-PEG 化壳聚糖,其结构如图2-1。然而mPEGA的制备过程较复杂,活化程度低,且mPEGA易被氧化,反应中也难以避免醛醇缩合的发生。因此,Hu 等改进了合成路线,先将mPEG在三苯基亚磷酸盐的作用下与碘代甲烷反应得到碘化mPEG,再与6-三苯基甲基壳聚糖接枝,脱去三苯基甲基后便可得到N-PEG化壳聚糖。该路线不需使用催化剂,且简便易行。

图2-1 PEG-g-壳聚糖的结构式

一步反应法[6]是在甲酸溶液中,先将溶解的壳

聚糖与mPEG混匀,再加入适量甲醛,壳聚糖上的氨基先与甲醛生成希夫碱中间体,再与mPEG 上的羟基结合,即可得到PEG-g-壳聚糖。该方法制备简单,反应周期短,操作方便。Sugimoto[7]认为在对壳聚糖进行改性时,有必要保留其氨基糖结构单位和大部分氨基,因此对壳聚糖6位C 上的改性就显得非常重要。Makugka等[8]先用邻苯二甲酸酐在干燥的二甲基酰胺中与壳聚糖反应,使壳聚糖上的氨基得到保护,然后再通过取代反应即得到一系列6-mPEG衍生物,其结构如图2-2,所得到的壳聚糖衍生物均为浅木兰色粉末。

图2-2 PEG-g-6-壳聚糖的结构式

2.2交联改性

交联改性是壳聚糖常用的改性方法,交联可以增强壳聚糖及其衍生物的力学强度和耐酸、耐有机溶剂性能。戊二醛是壳聚糖交联改性中最常用的交联剂,然而其细胞毒性和在肠道pH值下难以溶解的性质限制了它在药物传输系统中的应用。以PEG为交联剂得到的壳聚糖共聚物,不仅安全无毒,而且其溶胀性能明显提高。Kulkarni等[9]制备了PEG-壳聚糖交联聚合物,其结构如图

2-3。发现在pH为7.4时,其泡胀率为130%~250%,未交联的壳聚糖在pH为7.4时泡胀率仅为100%。

图2-3 PEG-壳聚糖交联共聚物的结构式

在pH为1.1时,PEG-壳聚糖交联聚合物泡胀率为170%~350%,壳聚糖则已经完全溶解。且当PEG的相对分子质量增加时,聚合物的泡胀率也随之增加。PEG-壳聚糖交联聚合物在不同pH值环境下均有良好的溶胀性,从而使其有潜力成为胃肠道缓释给药的载体。

2.3嵌段共聚

目前关于PEG-壳聚糖共聚物的研究较少,但其合成过程简单,可以克服PEG接枝壳聚糖共聚物的一些不足,不仅能改善其溶解性能,还赋予其一些新的功能。Ganji等[10]以KSO为自由基引发剂制备了PEG-壳聚糖聚合物,其结构如图2-4,作为新型的可注射的嵌段聚合物,该聚合物展现出良好的温敏性,在低温时该聚合物为可注射的液体,而当温度达到体温时,便转化为不透明的凝胶,便于给药。

图2-4 PEG-壳聚糖嵌段共聚物的结构式

2.4 生物学特性

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