免疫调节功能

二、各种免疫细胞的抑制性受体
（一）T细胞表面的CTLA-4 和PD-1
活化T* CTLA-4 –– B7 *APC
( ITIM)
抑制
特点：迟（24h后） 强（CTLA4-B7 ＞ CD28-B7）
T * PD-1 ( I T I M )
CTLA-4-Ig融合蛋白
–– PD-1L(B7-H1) * APC
在反馈性调节中居核心地位
分二类：P172 表17-2
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自然调节T细胞 包括： CD4+CD25+T （foxp3+） 、 NKT、 γσT
在胸腺中诱导产生 行使抑制功能时依赖细胞间接触，一般无 需细胞因子参与 抑制自身免疫病发生、诱导移植耐受
A
APC
B
APC
Th1或Th2的优先活化而导致不同类型免疫 应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。
4
4
二、独特型网络和免疫调节
抗独特型抗体和独特型网络
抗体分子的独特型网络 抗原受体分子(BCR/TCR)独特型网络
独特型
不同B细胞克隆产生的不同Ig分子V区及TCR和BCR的V区所具有特异性免 疫原性，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（Ab2）
抗BCRLeabharlann Baidu体
抗BCR的IgG抗体介导的抑制
Ag-Ab复合物介导的抑制
抗BCR的抗体或抗原抗体复合物通过交联BCR和 FcγR Ⅱ -B分子抑制B细胞增殖
（三）杀伤细胞的 KIR 和 CD94 / NKG2A NK、CTL、γ δ T(Vγ9 Vδ2 CTL) KIR (杀伤细胞抑制性受体) ，属IgSF ---配体：HLA-Ⅰ、HLA-G分子
CD94/NKG2A(杀伤细胞凝集素样受体,KLR) ---配体：HLA-E及其提呈的肽
如：胎盘滋养层细胞高表达HLA-G和HLA-E 提供抑制性配体，维持妊娠。
抑制性受体持续过度激活，肿瘤或持续感染
（四）肥大细胞的FcγRⅡ-B
与FcεRⅠ受体交联，参与Ⅰ型超敏反应负调节
免疫细胞表面两种对立的受体
一、PTK参与的激活信号转导和 PTP参与的负反馈调节 两种对立的酶
蛋白酪氨酸激酶, 磷酸化酪氨酸残基
PTK: 正调 免疫细胞 活化 PTP： 负调 免疫细胞 抑制
蛋白酪氨酸磷酸酶,去除磷酸化的酪氨酸分子上的磷酸根
两类功能相反的受体
激活性受体 酪氨酸 [ tyrosine (Y) ] 携带 ITAM［…YxxL/V(酪XX亮/缬)…］ ------- 正调节 抑制性受体 携带 ITIM［…I/VxYxxL (异亮/缬X酪XX亮)…］ ------- 负调节 酪氨酸残基磷酸化（YpY） 招募带有 SH2结构域的 PTK 或 PTP到胞膜内侧 。
Th1和Th2细胞相互拮抗
通过分泌不同的细胞因子来调节免疫应答
Th1 → IFN-γ，介导细胞免疫为主 Th2 → IL-4,10 介导体液免疫为主
瘤型麻风患者Th2↑，IL-4阻止Mφ活化。 用IFN-γ干预， Th1↑，促Mφ活化， 杀伤胞内麻风杆菌，转为结核型麻风。
免疫偏离
Th1占优势，抑制Th0向Th2分化→细胞免疫↑ Th2占优势，抑制Th0向Th1分化→体液免疫↑
CTLA-4与Ig(无抗体活性)的人工复合物， 预先注入体内，结合APC的B7，阻断提呈，抑制T活化早期，治 疗器官移植和自身免疫病
抗CTLA-4抗体 对活化T所产生的CTLA-4起作用，维持T 活化的中、晚期，抗感染、抗肿瘤
24h
共刺激分子CTLA-4分子的诱导性表达和对T细胞活化的反馈性调节
（二） B细胞表面的FcγR Ⅱ -B
因此，免疫调节是机体本身对免疫应 答过程作出的生理性反馈。 既决定了免疫应答的发生，也决定了 免疫应答的强弱和结果，是机体维持内稳 态的关键。
免疫调节有正、负反馈调节
免疫系统内部
免疫细胞
免疫分子
(Ab、C和CK、MHC、膜受体等)
N
免疫系统与
神经-内分泌
系统之间 I E
第一节 分子水平的免疫调节
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激活性受体
I TAM → 招募PTK → 启动活化(先)
磷酸化
-
I T I M → 招募PTP → 抑制活化
抑制性受体 (后 )
I T I M 中的酪氨酸要在PTK活化后才能被磷酸 化，而且要在受体交联后 I T I M 靠近 ITAM时 才能发生，因此其抑制作用比启动活化作用慢了 一拍，产生先活化后抑制的时空效应，使免疫应 答得以发生并控制在适度的范围内。
免疫细胞 B细胞 激活性受体 BCR 抑制性受体 FcγRⅡ-B
T细胞 NK细胞
γζT 肥大细胞
TCR，CD28 NCR ， CD16
Vγ9 Vδ2 TCR FcεRⅠ
CTLA-4，PD-1，KIR KIR，CD94/NKG2A
CD94/NKG2A FcγRⅡ-B
第二节 细胞水平的免疫调节
一、发挥调节作用的T细胞
Tr
Th
Tr
Th
Tr
Tr
A. 自然调节T细胞 B. 适应性调节T细胞
两类调节性T细胞
TGF,IL-10 T APC
适应性调节T细胞
在外周由Ag激发产生
初始T细胞、自然调节性T
分化
Th1、 Th2、 Tr1、 IFN-γ IL-4
Th3
IL-10 TGF-β
发挥功能时必须有特定细胞因子参与 Tr1、Th3 下调免疫应答活性
免疫调节功能
要做到在对 “非己”有效应答的同时对 “自己”无应答，保证机体内环境稳定 (homeostasis)不偏移，须依赖于复杂的、精细 的免疫调节功能。该功能一旦失调，则会发生 疾病。
?
对“自己”应答
→
自身免疫病 (SLE、RA等)
? 对“非己”应答 →
过低：感染、肿瘤 过高：超敏反应 (荨麻疹、哮喘等)
即： ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序） 激活性受体 →带有ITAM → SH2*PTK →启动激活信号的转导
IT I M（免疫受体酪氨酸抑制基序） 抑制性受体→带有IT I M → SH2*PTP →抑制激活信号的转导
抑制性受体和激活性受体 同时被交联 才发挥作用 ITAM→ Src-PTK(酪氨酸磷酸化) 交联 ITIM → PTP(脱磷酸化)
抗独特型
Ab2-α：封闭抗原与BCR、TCR及Ig分子（Ab1） 结合，抑制T、B细胞活化 Ab2-β：V区与抗原构型类似，模拟抗原，促 进T、B细胞活化、增殖 又称为抗原的内影像