《西罗莫司治疗淋巴管肌瘤病专家共识》要点

《西罗莫司治疗淋巴管肌瘤病专家共识》要点

淋巴管肌瘤病(LAM)，又称淋巴管平滑肌瘤病，是一种以双肺弥漫性囊性变为主要特征的、罕见的多系统低度恶性肿瘤性疾病，主要发生于女性。LAM可导致肺功能逐渐下降，并可反复发生气胸、乳糜胸等并发症。近年来的研究发现，TSCl/TSC2基因突变是LAM发病的关键机制，并研发了第一个治疗LAM的靶向治疗药物西罗莫司(又称雷帕霉素)。西罗莫司虽然在多个国家和地区被批准用于治疗LAM，但在我国尚未获得国家食品药品监督管理局的批准。为了规范西罗莫司的使用，促进相关临床研究，推动西罗莫司尽早在我国获得治疗LAM的适应证，特制定本专家共识，内容包括西罗莫司的适应证、安全性和临床使用的建议。

一、淋巴管肌瘤病概述

LAM分为两大类，无遗传背景的散发型LAM(S-LAM)和遗传性疾病结节性硬化症(TSC)相关的LAM(TSC-LAM)。S-LAM的平均患病率约每100万女性人口中4.9人。

LAM主要发生在成年女性，平均诊断年龄在40岁左右，早期症状轻，病程中可反复出现气胸、乳糜胸和咯血等症状，主要表现为程度不同的呼吸困难，随着病情的进展，肺功能进行性恶化，晚期可出现呼吸衰竭。肺外表现包括肾血管平滑肌脂肪瘤(AML,又称血管肌脂瘤)及腹膜后实性或囊

实性淋巴管肌瘤(又称淋巴管平滑肌瘤)。

LAM患者最具有诊断意义的表现是胸部高分辨率CT示双肺弥漫性薄壁囊性改变。

LAM的治疗建议包括：

(1)采用西罗莫司治疗。

(2)由于气胸和乳糜胸发生的概率较高，需要告知患者气胸和乳糜胸发生时的症状及就诊建议。

(3)首次发生气胸时应推荐行胸膜固定术，以降低再次发生气胸的风险；胸膜固定术虽然增加了未来肺移植手术时肺剥离的困难，但不是肺移植手术的禁忌证。

(4)乳糜胸的治疗包括无脂或低脂饮食或用中链脂肪酸替代，可考虑使用西罗莫司治疗。

(5)有呼吸困难症状者可应用吸人性支气管舒张剂。

(6)家庭氧疗指征：静息状态下动脉血氧分压≤55mmHg或脉搏氧饱和度

≤88％；合并肺动脉高压、心功能不全或红细胞增多时，家庭氧疗的标准为动脉血氧分压≤60mmHg。

(7)避免使用雌激素类药物或食物。

(8)妊娠后病情加重和出现并发症的风险增加，是否妊娠需要个体化评估和考虑。

(9)乘坐飞机：症状轻微或稳定的患者可乘坐飞机；如果近期有气胸或胸部手术尚未完全恢复(通常需要数周)，需要暂时避免乘坐飞机。

(10)推荐参加有专业人员指导的肺康复计划。

(11)伴肾血管平滑肌脂肪瘤时，应根据情况选择观察、采用西罗莫司治疗或介入栓塞或保留肾单位的手术。

(12)推荐使用流感病毒疫苗和肺炎球菌疫苗，预防呼吸道感染。

(13)肺功能或运动功能严重受损时，推荐评估是否可行肺移植手术。

二、西罗莫司治疗LAM的临床研究证据

三、西罗莫司的使用方法

(一)西罗莫司的适应证和禁忌证

ATS/JRS在2016年的指南中推荐了以下3种情况下可使用西罗莫司：(1)FEV1占预计值％<70％(强推荐)；(2)肺功能下降速度快(强推荐)；(3)有症状的乳糜胸(有条件推荐)。推荐每6个月检查一次肺通气功能，FEV1年下降速度达到或超过90ml/年被认为是肺功能下降速度快(健康人FEV1的下降速度约为30ml/年)。如果FEV1占预计值％≥70％时，FEV1的动态观察就尤为重要，其下降速度可能比临床症状的变化更早出现。本共识专家组认同ATS/JRS的推荐意见，同时认为，如果患者无法完成肺功能检查，但出现明显呼吸困难、低氧或肺动脉高压时，可以考虑用西罗莫司治疗。LAM合并肺外病变，如肾或腹膜后病灶，肿瘤最大直径≥3cm时，推荐使用西罗莫司(参考依维莫司治疗TSC相关AML临床研究的人选标准)。绝经后的女性，如果肺功能(FEV1)下降速度缓慢(<90ml/年)，且FEV1占预计值％≥70％，可随访观察。TSC-LAM的肺部受损程度不同，很多轻症患者的FEV1相对稳定，单看肺功能指标可以选择观察，但考虑到TSC的多系统改变，且西罗莫司对TSC的脑部病变、肾AML、眼底肿瘤、皮肤病变均有治疗作用，建议尽早使用西罗莫司，但应注意避免与另一种mTOR抑制剂依维莫司同时使用。由于西罗莫司口服制剂在我国内地的适应证只有抗移植肾排异，治疗LAM属于超药品说明书用药。

本共识推荐：在确诊LAM后，出现以下情况之一者需要使用西罗莫司：(1)肺功能下降(FEV1占预计值％<70％)；(2)肺功能下降速度过快(FEV1下降速度≥90ml/年)；(3)出现有症状的乳糜胸或乳糜性腹水；(4)出现肾AML或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤(最大单一肿瘤直径≥3cm)；(5)TSC相关LAM。

西罗莫司治疗LAM的禁忌证：对西罗莫司、西罗莫司的衍生物或对西罗莫司产品中的任何成分过敏的患者。

(二)西罗莫司的治疗剂量

西罗莫司的成人常用剂量为1～2mg，1次/d。最初的临床研究设置的目标为全血谷浓度为5～15μg/L。

本共识推荐：西罗莫司常用剂量为1～2mg，1次/d，需要通过监测西罗莫司的全血药物谷浓度、治疗反应和不良反应调整用药剂量。目标全血药物谷浓度推荐为5～10μg/L。

(三)疗效评估和随访方案

LAM患者需要定期进行临床评估，以确定疾病的进展状态，观察临床治疗的反应及相关不良反应。

(四)疗程

由于LAM是一种慢性疾病，西罗莫司的治疗如果有效，则需要长期使用，但需要注意，长期用药的安全性还缺乏充分证据。

本共识推荐：西罗莫司如果治疗有效，推荐长期使用。在出现过敏反应、重度或严重不良反应、严重感染、新出现的间质性肺炎、手术或妊娠等情况时，需要停药。

(五)药物不良反应

西罗莫司导致的过敏反应(包括严重致命性过敏反应)虽然罕见，但需要密切注意，尤其是在用药初期。常见的药物不良反应包括口腔溃疡、痤疮样皮肤改变、血脂增高和月经紊乱等。其他不良反应包括水肿、发热、肺部或其他部位感染、胃肠道反应、伤口愈合缓慢等。

(六)使用不同产品和剂型西罗莫司的注意事项

如果在治疗过程中需要换用不同厂家的产品，0.5～2.0mg对应的西罗莫司剂量之间可以等量互换，2mg以上剂量在不同产品和剂型之间是否等效尚不明确。考虑到可能存在的差异，不管使用何种剂量，建议在更换产品