指南解读：二甲双胍在糖尿病治疗中的地位

二 甲双 胍 的作 用机 制
双 盲研 究 中 ，研 究者 观 察 了初 次 采 用药 物治 疗 的 ２型
二 甲双 胍 作 为 一 线 抗 糖 尿 病 药 物 ，全 世 界 至少 糖 尿 病 患 者 中二 甲双 胍 和 罗 格 列 酮 的疗 效 。二 甲双
有 １．２亿 人在 持 续 使 用 。推 荐二 甲双 胍 作 为 首 选 的抗 胍 治疗 既 能够 减少 肝脏 葡萄 糖 的输 出 ，又能够 减 少胰
够通 过ＰＰＡＲ－ｄ途 径诱 导肠 促 胰 岛素受 体 的表 达Ｌ８Ｊ。然 含量 减 少 的同 时 ，也增 加 了脂 肪 酸 氧化和 抑制 了脂 肪
而 ，临床 研 究和 动物 模 型发 现 ，二 甲双胍 的主要 功能 生 成 。此 外 ，２型 糖 尿病 患 者 在 经 过二 甲双 胍 治
是通 过 抑 制糖 异 生 降低 肝糖 输 出 。二 甲双 胍 抑 制糖 疗 后 ，胰 岛Ｂ细 胞功 能 的改 善 可能 是 由于 治疗 的直 接
异 生 的机 制 主要包 括 酶 活性 的改变 和 肝脏 对糖 异 生原 作用 ，也可 能是 由于 治疗 后糖 毒性 或 脂毒性 的减轻 所
料 的 摄取 。二 甲双 胍 对 肝脏 细胞 的作 用基 于 肝脏 细胞 致 。而 且 ，随着 胰 岛素 敏感 性 的 改善 ，Ｂ细 胞 功能 会
大量 表 达 肉碱 转 运 蛋 白１（ＯＣＴ１），ＯＣＴ１能 够 促进 肝 进 一步 提高 。 目前 的临 床研 究 并没有 发现 二 甲双胍 能
少 具 有 两 个 亚 型 。 细胞 内ＡＭＰ／ＡＴＰ比率升 高 能够 激 都 制定 了糖 尿病 的诊 疗标 准 或指 南 ，如美 国糖 尿病 学
活ＡＭＰＫ，从而 使ＡＭＰ结 合 在１，亚 单位 的调 节 域 中 ， 会 的 （（ＡＤＡ指 南 ，欧 洲糖 尿病 研 究 学会 的 ＥＡＳＤ
衡 。这 种调节作 用涉及到 了ＡＭＰＫ￣Ｉ关 的代谢关键酶 的 联 合 会 的 （（ＩＤＦ指 南 等 等 。其 中 影 响 比较 大 的 是
磷酸 化 ，转录 因子／１办刺 激 因子基 因表达 调节 ，葡 萄 （（ＡＤＡ指 南 和 ＥＡＳＤ指 南 》 。直 到现 在 ，２型糖
糖 、脂 类和 蛋 白合 成 ， 以及 细 胞生 长均 受 到抑 制 ，同 尿 病 的 各种 临 床 指 南仍 然 推荐 二 甲双 胍 作 为 ２型糖 尿
二 甲双胍 对 胰 岛素敏 感性 方 面 的改善 作用 ，主要 体现 关性 。患者 循环 中游 离脂肪 酸水 平 的 降低 ，会伴 随
在二 甲双 胍 能够 上调 胰 岛素 受体 的表 达和 酪 氨酸 激酶 葡 萄糖 代谢 的改 善 ，这 可能在 二 甲双 胍 的抗高 血糖 效
的 活性 等 方 面 。同 时 ，二 甲双 胍 也能 够 通过 调 节多 应 中发 挥着 重 要 的作用 。有 研究 表 明 ，二 甲双 胍 能够
型糖 尿 病 的 重 要 并 发 症 —— 糖 尿 病 肾 病 ，也 有 保 护 生成 ，改善 脂肪 代谢 。游离脂 肪 酸水 平 的升高 能加 重
性 作 用 ’ 。
胰 岛 素 抵 抗 和Ｂ细 胞 功 能 的 障 碍 ，可 能在 促 进 ２型 糖
尿 病进 展等 方 面起 重要 作用 。在 一项 为期 １ ６周 的 随机
时脂肪酸氧化和糖摄取增加 。二 甲双 胍能够激活外 病患者治疗 的首选药物 。目前一致认为 ，所有患者一
种肠 促 胰 岛 素 的分 泌 来改 善 代谢 。Ｍａｉｄａ等人 近 来 发 通 过 减 少 肝脏 脂 肪 改 善ｏｂ／ｏｂ．，＇Ｊ＇，鼠 的脂 肪 肝 ，临 床 现二 甲双胍 能 够快 速 上调 血 浆 ＧＬＰ－１的水 平 ，同时 能 研 究 中也 有类 似 报道 ” 。二 甲双胍 在 诱导 肝 脏脂 肪
脏细 胞摄 入二 甲双 胍【Ｊ 。
够 改 善 ２型 糖 尿 病 患者 的Ｂ细 胞 功 能 的 直接 证 据 ，在
Ｚｈｏｕ等人 发现 二 甲双胍 与ＡＭＰＫ的激 活 也有 着密 有糖 尿 病风 险 的非糖 尿 病受 试者 中进 行 的研究 表 明 ，
切 关 系 ，ＡＭＰＫ是 一类 具有保 守序列 的丝 氨酸 ／苏氨 二 甲双胍 治疗 并未 明显改善 Ｂ细 胞功 能 …。
糖 尿病 药 物 ，是 由于 二 甲双 胍 不 仅 在 降低 ２型 糖 尿病 岛素对 肝脏 葡 萄糖 输 出的抑 制 作用 ，这 可能 是二 甲
患者 血糖 的 同 时还 不引 起 明显低 血糖 ，并且 能够 提高 双 胍 临床 疗 效 的主 要 机 制 。有研 究发 现 ，２４ｈ中游 离
胰 岛素敏 感 性 ，减少 胰 岛素 抵抗 和 空腹胰 岛素水 平 。 脂肪 酸 的水 平和 空腹 血糖 的变 化 之 间存在 有 明显 的相
变 构激 活 蛋 白激酶 。ＡＭＰＫ激 活 阻断 了细胞 的 分解 代 指 南 ，英 国 的 国家 卫 生 与 临 床 优 化研 究 所 （ＮＩＣＥ）
谢 ，关 闭 了ＡＴＰ相 关 的细胞 通路 ，从 而维 持 了能量 平 的 指南 ，世界 卫 生 组 织 （（Ｗ ＨＯ指 南 和 国 际糖 尿病
甲双 胍 的研 究 结 果 —— 二 甲双 胍 治 疗 能够 带 来 心 血 取 ，改善 外周 组织 的胰 岛素 发 现 ，二 甲双 胍 对 于 ２
二 甲双 胍 能 够 减 少 肝 糖 输 出 ，抑 制 外 源 性 的 糖
酸 蛋 白激 酶 ，在维 持 细胞 能量 稳态 中发挥 重要 作用 。
ＡＭＰＫ蛋 白 由三部 分 构 成 ，即具 有 催 化 作用 的Ｃ【亚 单 世界各 国糖 尿 病指 南中 对二 甲双胍 的治 疗定 位
位 和 发挥 调 节 作用 的 亚 单 位 ｐ和 丫，每 个 亚 单 位 都 至
关于 ２型 糖 尿病 的临床 治 疗 ，大多 数 国 家和 地 区