Gankyrin分子结构及其功能研究进展_张燕捷
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CdK 4 的磷酸化 活性 主要 由锚 蛋白 重复 序 列家 族 成员 调控, G ankyr in 和 P 16( IN K 4A ) 分别 对其发挥正调控和负调 控作用。由于两者与 CdK 4 结合部位( A N K1- 4) 的表 面电荷 明显不同, 前者为酸性, 后者呈弱碱性, 因此, Gankyr in- CdK 4 的结合比 P16( IN K4A)- CdK 4 更为牢固, G anky rin 通 过竞争 性结合于 CdK 4, 拮抗 P 16( IN K4A ) 及 P18( IN K4C) 的 抑癌 作用[6,7] 。
1 Gankyrin 的分子结构
Ganky r in( G eneBank N M- 02814) 是在 肝 细 胞 癌 cD NA 文库中经减除杂交法克隆所得的一个癌基因, 经测序 证实其 与先前发现的 p 28 基 因完 全一 致[1, 2] 。目 前的 研究 报 道以 应用 G anky rin 命 名 者 居 多, 也 有 学 者 将 其 称 为 p 28、 PSM D 10 或 p 28GA N K 。Gankyr in 包含 7 个锚 蛋白重 复序 列( ankyr in repeats 1- 7, A NK 1- 7) , 具 有 226 个氨基 酸残 基, 相对分子质量 25 @ 103 , 属 于锚蛋白 重复序 列家族 成员。锚 蛋白重复序列是由数目不等的 AN K 串联 而成的 一种模 体, 参与构成众多 功 能 各异 的 A N K 蛋 白 质分 子, 如 抑 癌基 因 p 16( I NK 4A) 的蛋白产物。其中 A N K 结构域介导蛋 白质之 间的相互作用, 使 A N K 蛋白 能够 和多 种 配体 结合, 实 现纷 繁复杂的生物功能。
[ 作者简介] 张燕捷( 1976- ) , 女( 汉族) , 博士在读, 主治医师 * Corres pon ding aut hor. T el : 021-63200874
E-mail: jingyu anf ang@ yah oo. com
关于 G anky rin 蛋白 液 态 结构 及 晶体 结 构的 研 究 均 提 示, CdK4 和 R B 的结合位点分别位于 G anky rin N- 端和 C- 端 区域, 面向 Gankyr in 分子 的同一侧面, 之间隔以更为稳 定的
第 12 期. 张燕捷, 等. G an kyrin 分子结构及其功能研究进展
# 1125 #
AN K 重 复 序 列 以 及 高 度 密 集 的 阳 性 表 面 电 荷[ 4,6] 。 Ganky rin 与 P 16( I NK 4A ) 的 结 构对 比 研 究 显 示, G anky rin N- 端的多个氨基酸残基 对于 CdK 4 的结 合起着重要作用( 图 3) [ 4] 。截断 突变研 究表 明, 仅保 留 Ganky rin N- 端 3 个 或 4 个 A NK 序列, 即可充 分结 合 CdK4 , 其中 A N K2 和 AN K 3 的作用可 能 更为 重 要[6, 7] 。G anky rin C- 端 的 LXCXE 模 体 ( 178L A CDE182) , 在体 内和 体外 实 验中 均表 现出 结 合 RB 的活性[1,7] ; 关于第 180 位氨基 酸残基 Cys180 的研 究表 明, AN K 6 的螺旋结构上可能存在合适的 RB 蛋白结 合位点( 图 3) [ 4] 。G anky rin 通过桥梁作用 使 CdK4、RB 相连 接, 并 确定 了底物( RB) 和 酶( CDK 4) 的相 对 位置, 进 而使 CdK4 对 RB 进行位点特异性磷酸 化。RB 蛋白磷酸 化后被依赖 泛素的蛋 白酶解系统降解, 释放出转录因子 E2F, 后者是促使细胞进入 增殖周期的重要因子, 可促进细胞的恶性转化[ 6, 8] 。组织学研 究显示, 整个肝癌细胞的而非单纯细 胞核的 Gankyrin 激活影 响着细胞核内 RB 水平的 改变, 细胞 Gankyrin 表达水 平与核 RB 的水平呈曲线相关关系( r = 0. 475, P = 0. 019) [9] 。
图 3 Gankyrin 与 CdK4、Rb 结合示意图 红色代表 R b 结合位点, 蓝色代表 CdK4 结合位点[ 4]
图 4 Gankyrin 与其他蛋白之间相互作用示意图[12]
3 其他与 Gankyrin 蛋 白相关的分子
除 R B、CdK4、M dm2 等蛋白分子外, Nag ao 等[ 13] 应用 酵 母双杂交技 术 鉴定 了 另一 个 与 Gankyr in 相 互 作 用的 蛋 白 质 ) ) ) M A G E- A 4, 二者 的结 合 由 M A GE- A4 的 C- 端介 导。 M A G E 蛋 白 家 族 的 其 他 成 员 如 M A G E- A 1、M A GE- A 2、 M A G E- A 12 虽然与 M A GE- A 4 结构 相 近, 但并 不具 有结 合 G ankyr in 的能力。 M A GE- A4 与 Gankyr in 的 结合并不能 影 响后者 与 R B、CdK 4、S6 A T P 酶 的结 合; M A GE- A 4 自身 也 不能影 响 细 胞 周 期、细 胞 增 殖 率 以 及 细 胞 凋 亡, 而 是 在 G ankyr in 超表 达的肿瘤 细胞以及裸 鼠成瘤实 验中表现出 抑 瘤活性, 提示 M A GE- A 4 可 以与 Gankyr in 结合 并抑 制其 癌 基因的功能。进一步研究 表明, M AG E- A4 C- 端的 107 个 氨 基酸残基可 以 介 导 p53 依赖 性 以 及 p53 非 依赖 性 细 胞 凋 亡[ 14] 。此外, 我国学 者发 现, 信号 调节 蛋 白 a1 和信 号调 节 蛋白 a1P4Y2 可以下调 Gankyr in 的表达, 后者 的作用更为明 显( P< 0. 05) [ 15] 。动 物实验 表明, bc-l 2 相 关蛋 白 zfM c-l 1a 可能通过上 调 Gankyr in 表达 抑制 肝 细胞 凋亡[ 16] 。随 着 对 G ankyr in 研究的深入, 对 Gankyr in 具 有调 控作 用的 分子 将 不断涌现, 对于其作用机制以及可能的临床意义尚需进一 步 研究。
4 Gankyrin 与肝癌发生
Gank y r in 过表达发 生于 肝细 胞 再生 的早 期, 因此 可 能 参与 肝 癌的 发生。 研究 表 明, 成年 雄 性 SD 大鼠 肝脏 切 除 70% 后 2 h Ganky r in mR N A 开始升 高, 至 72 h 达峰值 ( 假 手 术 组: 163. 83 ? 1. 4720; 部 分 切 除 术 组: 510. 50 ? 17. 0499, P< 0. 01) ; Gankyr in 蛋白在术后 24 h 表达于再 生 肝细胞的细胞质和细胞核, 至 48 h 呈强阳性( P < 0. 05) [ 17] 。 人原 代肝细 胞在 有丝分 裂原 刺激后 48 h, G anky rin 表达 于 细胞周期的 G 1/ S 期, 与细胞周期蛋白 D1 上调和 Rb 蛋白 下 调的变化 时 相一 致。 暴发 性 肝 功能 衰 竭 患 者肝 组 织 中 的 Gank y r in mRN A 水 平 明 显 高 于 健 康 者 ( 平 均 值 109. 7 vs 22. 4) , 即在爆发性肝坏死后的再生过程中, 也存在 Gankyr in 的表达[ 18] 。另外在 N- 亚硝 基二 乙胺 和硫 代 乙酰 胺诱 导 肝 癌形成的动物模型中, 发现从肿瘤发生的最初阶段, 即出现
除上述各蛋 白外, G ankyr in 还可 以与 mdm 2 结 合, 使 mdm 2 更易结合于 p53[10,11] 。mdm2 是 p53 重要的 E3 泛素 连接酶, 可促进 p53 的 泛素化 和降 解。在没 有 p53 存在 时, Ganky rin 可促 进 mdm2 自身泛素化。下调 Ganky rin 可以减 少 mdm2- p53- 26S 蛋白 酶体的形成。因此, G anky rin 可 能是 增加 mdm2 与 p53 结合活性, 以及促使泛素化的 p53 定向结 合于 26S 蛋白酶体的 辅助因子。此外, Gankyr in 可以拮抗致 DN A 损伤物质所诱导的细胞凋亡, 下调 Gankyr in 水平 可以 诱导野生型 p 53 基因的肿瘤细胞 凋亡[10,11] 。 由于抑癌 基因 Rb 和 p 53 在肿瘤生物学中 发挥核 心作 用, 这两条 通路 的失 活是肿瘤形成的重要条件, 因此 Ganky rin 作 为 R B 和 p53 共 同 的 负 调 节 物, 可 能 成 为 肿 瘤 治 疗 的 一 个 靶 点[ 12] 。 Ganky rin 与上述蛋白之间的相互作用见图 4。
Gankyrin 三维晶体结构显示, 由反向平行的 B 发夹和垂 直的螺旋- 环- 螺旋结构 组成 的 A N K 结构 域串 联排 列, 形成 延展的、弯曲的、表面 有凹 槽的 Gankyr in 分子, 凹 槽中 的氨 基酸残基负责与 其他分 子的 相互作 用( 图 1, 2) [3] 。液 态结 构研究表明, 保守的 T PL H 模体( mo tif) 对于维持 7 个 A NK 重复序列的骨架结构发 挥重要 作用。 E87、E21 等 保守 的氨 基酸 残 基 以 及 氢 键 网 络 使 Gankyrin 在 构 象 上 比 P16
图 1 Gankyrin 矩形带状 模拟图 蓝色 N- 端, 红色 C- 端[3]
图 2 Gankyrin 表面模 拟图 观察角度同图-1, 显示 Gankyrin 分子 的凹面 结构, 根据侧 链的极 性 标识氨基酸残基, 白色无极性, 绿色中性, 红色酸性, 蓝色碱性[ 3] 2 Gankyrin 与 CdK4、RB、P16( INK4A) 、P53 分子的相互作用
癌基因的超表达被认 为与多 种肿瘤 的发生 发展密 切相
关。虽然之前发现肿瘤抑 制基因 p 53 及 p 16( IN K4A ) 等的 失活与肝癌的发生关系 密切, 但其机 制并不 清楚, 且并 没有 发现在 肝 癌 中 普 遍 激 活 的 癌 基 因。2000 年, H ig ashitsuji 等[1] 通过比较肝癌组织与正常肝组织的 cDN A, 首次 发现在 肝癌组织中存在 G anky rin 的 过表 达, 并 证实 其通 过 对 p53 及 P16( INK 4A) 等蛋白分 子的 调控作 用参 与肝细 胞癌 的发 生发展。本研究对 Ganky rin 结构和功能的研 究进展作一综 述。
# 1124 #
肿瘤 2006 年 12 月第 26 卷第 12 期 T umor V ol. 26, N o. 12, D ec. 2006
Gankyrin 分子结构及其功能研究进展
Review # 综 述
张燕捷, 房百度文库远*
( 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 , 上海市消化疾病研究所, 上海 200001)
[ 摘要] 肝细胞癌是我国最常见的恶 性肿瘤 之一, 与 多种 肿瘤相 关基 因的异 常表 达密切 相关。 Ganky r in( Gann anky rin repeats, 癌性锚蛋白重复序列, GeneBank NM- 02814) 是近年来发现的第一个在肝细胞 癌中普遍 激活的癌基 因, 几 乎高表达于 所 有的肝癌组织, 并通过依赖泛素的蛋白酶解系 统介导多种细胞周期 调控蛋白、转录因 子以及抑 癌蛋白如 p53、p16( IN K4A ) 的 降解。研究表明, G ankyr in 在肝癌的发生过程及肝细胞的生长周期 调控中发挥重要作用, 在肝细胞癌 的病理诊 断方面具有 一 定的应用前景, 同时也可能成为肝细胞癌基因 治疗的潜在靶点。 [ 关键词] 肝肿瘤; 癌基因; p28 [ 中图分类号] R735. 7 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 1000- 7431( 2006) 12- 1124- 03
( INK 4A) 更为稳定[ 4] 。 人 26S 蛋白酶体的 S6 A T P 酶亚基可特异地、不稳定 地
结合 G anky rin, 形成一个 M r 700 @ 103 的复 合物, 又名 19S 调控复 合体[3, 5] 。与其 他蛋白质 分子不同, Gankyr in 可同 时 结合 26S 蛋 白酶 体和 细胞 周期 依赖 性 蛋白 激 酶( cyclin- dependent kinase, CdK ) 及其他一些 具有 P 53 泛 素化活 性的 复 合物, 这 在 迄 今 为 止 所 报 道 的 蛋 白 质 中 是 第 一 例[ 3] 。 G ankyr in 通过依赖 泛素 的蛋 白酶 解系 统, 介 导多 种细 胞 周 期调控蛋白、转录因子以及抑癌蛋白的降解。
1 Gankyrin 的分子结构
Ganky r in( G eneBank N M- 02814) 是在 肝 细 胞 癌 cD NA 文库中经减除杂交法克隆所得的一个癌基因, 经测序 证实其 与先前发现的 p 28 基 因完 全一 致[1, 2] 。目 前的 研究 报 道以 应用 G anky rin 命 名 者 居 多, 也 有 学 者 将 其 称 为 p 28、 PSM D 10 或 p 28GA N K 。Gankyr in 包含 7 个锚 蛋白重 复序 列( ankyr in repeats 1- 7, A NK 1- 7) , 具 有 226 个氨基 酸残 基, 相对分子质量 25 @ 103 , 属 于锚蛋白 重复序 列家族 成员。锚 蛋白重复序列是由数目不等的 AN K 串联 而成的 一种模 体, 参与构成众多 功 能 各异 的 A N K 蛋 白 质分 子, 如 抑 癌基 因 p 16( I NK 4A) 的蛋白产物。其中 A N K 结构域介导蛋 白质之 间的相互作用, 使 A N K 蛋白 能够 和多 种 配体 结合, 实 现纷 繁复杂的生物功能。
[ 作者简介] 张燕捷( 1976- ) , 女( 汉族) , 博士在读, 主治医师 * Corres pon ding aut hor. T el : 021-63200874
E-mail: jingyu anf ang@ yah oo. com
关于 G anky rin 蛋白 液 态 结构 及 晶体 结 构的 研 究 均 提 示, CdK4 和 R B 的结合位点分别位于 G anky rin N- 端和 C- 端 区域, 面向 Gankyr in 分子 的同一侧面, 之间隔以更为稳 定的
第 12 期. 张燕捷, 等. G an kyrin 分子结构及其功能研究进展
# 1125 #
AN K 重 复 序 列 以 及 高 度 密 集 的 阳 性 表 面 电 荷[ 4,6] 。 Ganky rin 与 P 16( I NK 4A ) 的 结 构对 比 研 究 显 示, G anky rin N- 端的多个氨基酸残基 对于 CdK 4 的结 合起着重要作用( 图 3) [ 4] 。截断 突变研 究表 明, 仅保 留 Ganky rin N- 端 3 个 或 4 个 A NK 序列, 即可充 分结 合 CdK4 , 其中 A N K2 和 AN K 3 的作用可 能 更为 重 要[6, 7] 。G anky rin C- 端 的 LXCXE 模 体 ( 178L A CDE182) , 在体 内和 体外 实 验中 均表 现出 结 合 RB 的活性[1,7] ; 关于第 180 位氨基 酸残基 Cys180 的研 究表 明, AN K 6 的螺旋结构上可能存在合适的 RB 蛋白结 合位点( 图 3) [ 4] 。G anky rin 通过桥梁作用 使 CdK4、RB 相连 接, 并 确定 了底物( RB) 和 酶( CDK 4) 的相 对 位置, 进 而使 CdK4 对 RB 进行位点特异性磷酸 化。RB 蛋白磷酸 化后被依赖 泛素的蛋 白酶解系统降解, 释放出转录因子 E2F, 后者是促使细胞进入 增殖周期的重要因子, 可促进细胞的恶性转化[ 6, 8] 。组织学研 究显示, 整个肝癌细胞的而非单纯细 胞核的 Gankyrin 激活影 响着细胞核内 RB 水平的 改变, 细胞 Gankyrin 表达水 平与核 RB 的水平呈曲线相关关系( r = 0. 475, P = 0. 019) [9] 。
图 3 Gankyrin 与 CdK4、Rb 结合示意图 红色代表 R b 结合位点, 蓝色代表 CdK4 结合位点[ 4]
图 4 Gankyrin 与其他蛋白之间相互作用示意图[12]
3 其他与 Gankyrin 蛋 白相关的分子
除 R B、CdK4、M dm2 等蛋白分子外, Nag ao 等[ 13] 应用 酵 母双杂交技 术 鉴定 了 另一 个 与 Gankyr in 相 互 作 用的 蛋 白 质 ) ) ) M A G E- A 4, 二者 的结 合 由 M A GE- A4 的 C- 端介 导。 M A G E 蛋 白 家 族 的 其 他 成 员 如 M A G E- A 1、M A GE- A 2、 M A G E- A 12 虽然与 M A GE- A 4 结构 相 近, 但并 不具 有结 合 G ankyr in 的能力。 M A GE- A4 与 Gankyr in 的 结合并不能 影 响后者 与 R B、CdK 4、S6 A T P 酶 的结 合; M A GE- A 4 自身 也 不能影 响 细 胞 周 期、细 胞 增 殖 率 以 及 细 胞 凋 亡, 而 是 在 G ankyr in 超表 达的肿瘤 细胞以及裸 鼠成瘤实 验中表现出 抑 瘤活性, 提示 M A GE- A 4 可 以与 Gankyr in 结合 并抑 制其 癌 基因的功能。进一步研究 表明, M AG E- A4 C- 端的 107 个 氨 基酸残基可 以 介 导 p53 依赖 性 以 及 p53 非 依赖 性 细 胞 凋 亡[ 14] 。此外, 我国学 者发 现, 信号 调节 蛋 白 a1 和信 号调 节 蛋白 a1P4Y2 可以下调 Gankyr in 的表达, 后者 的作用更为明 显( P< 0. 05) [ 15] 。动 物实验 表明, bc-l 2 相 关蛋 白 zfM c-l 1a 可能通过上 调 Gankyr in 表达 抑制 肝 细胞 凋亡[ 16] 。随 着 对 G ankyr in 研究的深入, 对 Gankyr in 具 有调 控作 用的 分子 将 不断涌现, 对于其作用机制以及可能的临床意义尚需进一 步 研究。
4 Gankyrin 与肝癌发生
Gank y r in 过表达发 生于 肝细 胞 再生 的早 期, 因此 可 能 参与 肝 癌的 发生。 研究 表 明, 成年 雄 性 SD 大鼠 肝脏 切 除 70% 后 2 h Ganky r in mR N A 开始升 高, 至 72 h 达峰值 ( 假 手 术 组: 163. 83 ? 1. 4720; 部 分 切 除 术 组: 510. 50 ? 17. 0499, P< 0. 01) ; Gankyr in 蛋白在术后 24 h 表达于再 生 肝细胞的细胞质和细胞核, 至 48 h 呈强阳性( P < 0. 05) [ 17] 。 人原 代肝细 胞在 有丝分 裂原 刺激后 48 h, G anky rin 表达 于 细胞周期的 G 1/ S 期, 与细胞周期蛋白 D1 上调和 Rb 蛋白 下 调的变化 时 相一 致。 暴发 性 肝 功能 衰 竭 患 者肝 组 织 中 的 Gank y r in mRN A 水 平 明 显 高 于 健 康 者 ( 平 均 值 109. 7 vs 22. 4) , 即在爆发性肝坏死后的再生过程中, 也存在 Gankyr in 的表达[ 18] 。另外在 N- 亚硝 基二 乙胺 和硫 代 乙酰 胺诱 导 肝 癌形成的动物模型中, 发现从肿瘤发生的最初阶段, 即出现
除上述各蛋 白外, G ankyr in 还可 以与 mdm 2 结 合, 使 mdm 2 更易结合于 p53[10,11] 。mdm2 是 p53 重要的 E3 泛素 连接酶, 可促进 p53 的 泛素化 和降 解。在没 有 p53 存在 时, Ganky rin 可促 进 mdm2 自身泛素化。下调 Ganky rin 可以减 少 mdm2- p53- 26S 蛋白 酶体的形成。因此, G anky rin 可 能是 增加 mdm2 与 p53 结合活性, 以及促使泛素化的 p53 定向结 合于 26S 蛋白酶体的 辅助因子。此外, Gankyr in 可以拮抗致 DN A 损伤物质所诱导的细胞凋亡, 下调 Gankyr in 水平 可以 诱导野生型 p 53 基因的肿瘤细胞 凋亡[10,11] 。 由于抑癌 基因 Rb 和 p 53 在肿瘤生物学中 发挥核 心作 用, 这两条 通路 的失 活是肿瘤形成的重要条件, 因此 Ganky rin 作 为 R B 和 p53 共 同 的 负 调 节 物, 可 能 成 为 肿 瘤 治 疗 的 一 个 靶 点[ 12] 。 Ganky rin 与上述蛋白之间的相互作用见图 4。
Gankyrin 三维晶体结构显示, 由反向平行的 B 发夹和垂 直的螺旋- 环- 螺旋结构 组成 的 A N K 结构 域串 联排 列, 形成 延展的、弯曲的、表面 有凹 槽的 Gankyr in 分子, 凹 槽中 的氨 基酸残基负责与 其他分 子的 相互作 用( 图 1, 2) [3] 。液 态结 构研究表明, 保守的 T PL H 模体( mo tif) 对于维持 7 个 A NK 重复序列的骨架结构发 挥重要 作用。 E87、E21 等 保守 的氨 基酸 残 基 以 及 氢 键 网 络 使 Gankyrin 在 构 象 上 比 P16
图 1 Gankyrin 矩形带状 模拟图 蓝色 N- 端, 红色 C- 端[3]
图 2 Gankyrin 表面模 拟图 观察角度同图-1, 显示 Gankyrin 分子 的凹面 结构, 根据侧 链的极 性 标识氨基酸残基, 白色无极性, 绿色中性, 红色酸性, 蓝色碱性[ 3] 2 Gankyrin 与 CdK4、RB、P16( INK4A) 、P53 分子的相互作用
癌基因的超表达被认 为与多 种肿瘤 的发生 发展密 切相
关。虽然之前发现肿瘤抑 制基因 p 53 及 p 16( IN K4A ) 等的 失活与肝癌的发生关系 密切, 但其机 制并不 清楚, 且并 没有 发现在 肝 癌 中 普 遍 激 活 的 癌 基 因。2000 年, H ig ashitsuji 等[1] 通过比较肝癌组织与正常肝组织的 cDN A, 首次 发现在 肝癌组织中存在 G anky rin 的 过表 达, 并 证实 其通 过 对 p53 及 P16( INK 4A) 等蛋白分 子的 调控作 用参 与肝细 胞癌 的发 生发展。本研究对 Ganky rin 结构和功能的研 究进展作一综 述。
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肿瘤 2006 年 12 月第 26 卷第 12 期 T umor V ol. 26, N o. 12, D ec. 2006
Gankyrin 分子结构及其功能研究进展
Review # 综 述
张燕捷, 房百度文库远*
( 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 , 上海市消化疾病研究所, 上海 200001)
[ 摘要] 肝细胞癌是我国最常见的恶 性肿瘤 之一, 与 多种 肿瘤相 关基 因的异 常表 达密切 相关。 Ganky r in( Gann anky rin repeats, 癌性锚蛋白重复序列, GeneBank NM- 02814) 是近年来发现的第一个在肝细胞 癌中普遍 激活的癌基 因, 几 乎高表达于 所 有的肝癌组织, 并通过依赖泛素的蛋白酶解系 统介导多种细胞周期 调控蛋白、转录因 子以及抑 癌蛋白如 p53、p16( IN K4A ) 的 降解。研究表明, G ankyr in 在肝癌的发生过程及肝细胞的生长周期 调控中发挥重要作用, 在肝细胞癌 的病理诊 断方面具有 一 定的应用前景, 同时也可能成为肝细胞癌基因 治疗的潜在靶点。 [ 关键词] 肝肿瘤; 癌基因; p28 [ 中图分类号] R735. 7 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 1000- 7431( 2006) 12- 1124- 03
( INK 4A) 更为稳定[ 4] 。 人 26S 蛋白酶体的 S6 A T P 酶亚基可特异地、不稳定 地
结合 G anky rin, 形成一个 M r 700 @ 103 的复 合物, 又名 19S 调控复 合体[3, 5] 。与其 他蛋白质 分子不同, Gankyr in 可同 时 结合 26S 蛋 白酶 体和 细胞 周期 依赖 性 蛋白 激 酶( cyclin- dependent kinase, CdK ) 及其他一些 具有 P 53 泛 素化活 性的 复 合物, 这 在 迄 今 为 止 所 报 道 的 蛋 白 质 中 是 第 一 例[ 3] 。 G ankyr in 通过依赖 泛素 的蛋 白酶 解系 统, 介 导多 种细 胞 周 期调控蛋白、转录因子以及抑癌蛋白的降解。