奥氮平合成新工艺研究

品, 浙江永嘉化工试剂厂 ) ; 邻硝基氟苯( AR, 临海市 永太化工有限公司 ) ; 丙醛、 KOH 、 钠氢 ( 工业品 , 黄 岩博泰化工有限 公司) ; DM F、 三乙胺 ( AR, 上海五 联化工厂 ) ; 氯化亚锡 ( CP, 杭州高晶精细化工有限 公司 ) ; N- 甲基哌嗪、 DM SO( A R, 浙江中星化工有限 公司 ) ; 甲苯( AR, 杭州双林化工试剂厂) . X24 数字显示显微熔点测定仪 ( 北京泰克仪器 有限公司 ) , 温度计未经校正; Wat ers2515 高效液相 色谱仪 ( USA, Wat ers 公司 ) ; Bruker2Vector222 型红 外光谱仪, Bruker2AC2400( 400 MHz) 核磁共振仪. 2. 2 实验操作 在 100 mL 三口烧瓶中加入硫 4. 36 g( 0. 136 mol) 、 丙醛 9. 46 g ( 0. 162 mol ) 和 DM F 27 mL , 5~ 10 滴加三乙胺 11. 50 m L ( 0. 082 mo l) , 约 1 h 加毕, 于 2. 2. 1 2 - 氨基 -3 - 氰基 -5 - 甲基噻吩( 1) 的合成
第 36 卷第 1 期 2008 年 2 月
浙 江 工业 大 学 学 报
JO U RN A L OF ZHEJIA N G U N IV ERSIT Y OF T ECH N OL O GY
V ol. 36 N o. 1 F eb. 2008
奥氮平合成新工艺研究
方 频 , 高建荣, 贾建洪, 韩 亮, 韩 非, 浦忠威
( 浙江工业大学 绿色化学合成技术国家重点实验室培育基地 , 浙江 杭州 310032)
摘要 : 研究了以硫、 丙醛以及丙二腈为原料, 经关环反应 、 还原反应、 缩合反应制得奥氮平的新工艺. 考察了反应试剂 、 缩合剂 、 反应物配比、 反应温度等因素的影响, 得到了最佳工艺组合 : 关环反应温 度取 20~ 25 ; 缩合反应以氢氧化钾为缩合剂 , 用邻硝基氟苯替代邻硝基氯苯合成关键中间体 2 ( 邻硝基苯胺基 )- 3 -氰基 -5 - 甲 基噻 吩; 2 -( 2 - 硝基 苯胺 基 )- 3 -氰基 -5 - 甲 基噻 吩与 二氯亚 锡投 料比 1 4. 0, 还原关环产物与 N- 甲基哌嗪投料比 1 8. 0. 在优化条件下, 奥氮平总收率为 38% . 关键词: 奥氮平 ; 邻硝基氟苯; 氢氧化钾; 合成 中图分类号 : R971+ . 4 文献标识码 : A 文章编号 : 1006 - 4303( 2008) 01 - 0016 - 04
[4 - 6]
.上
重点考察了反应温度对合成( 1) 的影响; 不同缩 合剂以及反应试剂对合成 ( 2) 的影响; 不同投料比对 合成 ( 3) , ( 4) 的影响 ; 评估选择了较佳的工艺参数组 合, 总收率由 29%
[ 3]
15~ 20
反应 1 h. 滴加丙二腈 9 g ( 0. 136 mo l) 的 反应 1 h. 将反应液
[2 - 4]
述两种路线总收率都较低, 且尚无路线的优化报道. 笔者选择氰路线合成奥氮平 , 并对工艺进行了 优化. 研究了以 KOH 为缩合剂, 邻硝基氟苯替代邻 硝基氯苯为原料合成关键中间体 ( 2) 的新工艺, 百度文库率 74% . 反应原理为
.
( 2) 酯路线, 即以乙 酸乙酯、 丙醛和 硫为原料, 经关 环、 缩 合得 到 2 -( 2 - 硝基 苯胺 基 )- 3 -氰基 -5 - 甲基 噻 吩, 再与 N - 甲基哌嗪反应并关环得到奥氮平
注 : 1) 收率 为重结晶后 产品的收 率 , 反 应温度 25 K OH 的投料量为原料的 2. 0 倍
18
浙 江 工 业 大 学 学 报
第 36 卷 不同卤代硝基苯对化合物 ( 2) 合 成的影响
280
( 文献[ 4] 熔点: > 250
) . 1H - NMR( CDCl3)
表2 Table 2
2. 26( 3H , s, CH 3 ) , 6. 80( s, 1H , 噻吩 ) , 6. 85~ 7. 12 ( 4H , m, PhH ) , 9. 10( 2H , s, NH 2 ) , 9. 56( 1H, s, NH) . 2. 2. 4 奥氮平 ( 4) 的合成 在 100 mL 三口 烧瓶 中 加入 化 合物 ( 3) 7. 8 g ( 0. 029 mol) 、 N - 甲基哌 嗪 23. 2 g ( 0. 23 mol ) 、 DMSO 40 mL和甲苯, 回流反应 20 h. 缓慢冷至 50 , 加入蒸 馏水 40 mL, 搅拌放置. 冷却后析出黄色粉末状固体, 过 滤, 适量水洗, 干燥后得粗品 8. 2 g, 经乙腈重结晶提纯 6. 7 g, 收率 73. 0% , 熔点: 194~ 195 195 ) . 1H - NMR ( CDCl3 ) ( 文献 [ 4] 熔点: 2. 18 ~ 2. 31 ( s, 3H,
1H, 噻吩) , 6. 79~ 8. 26( 4H, m, PhH) , 9. 61( 1H, s, NH) . 2. 2. 3 2 - 甲基 -4 - 氨基 - 10H - 噻吩并 [ 2, 3 - b] [ 1, 5] 苯二氮杂盐酸盐( 3) 的合成 在 100 mL 三口 烧瓶中 加入 化合物 ( 2) 9. 1 g ( 0. 035 mol) 溶于乙醇 100 mL 中, 升温至 50 , 滴加 氯化亚锡 25. 2 g( 0. 14 mol) 溶于 5mol/ L 盐酸的混合 溶液, 回流 5 h. 停反应, 减压蒸除乙醇, 放冷析晶、 过 滤、 烘干 得黄 色固体 7. 9 g, 收率 85. 6% , 熔点: >
提高到 38% . 新工艺具有步骤
短, 操作简单, 成本低廉, 总收率高等特点.
2
2. 1
实验部分
实验试剂及仪器 硫( AR, 浙 江永嘉化工试 剂厂 ) ; 丙二腈 ( 工 业
2 - ( 邻硝基苯胺基 )- 3 - 氰基 -5 - 甲基噻吩( 2) 的合成
在 100 m L 三口烧瓶中加入干燥 DM F 20 m L, 0 左右时分批加入 KOH 5. 2 g ( 0. 093 mol) . 滴加 化合物 ( 1) 9. 0 g ( 0. 065 mol ) 与邻硝基氟苯 9. 2 g ( 0. 065 mo l) 溶于 DMF 80 mL 的 混合液, 滴 毕, 室 温反应 2 h. 将反应液缓慢倒入冰水中 , 二氯甲烷提 取 , 合并有机相, 水洗至 pH = 8~ 9. 蒸除溶剂后得 黑红色固体 , 粗品经乙醇重结晶得红色晶体 12. 5 g, 收率 74. 2%, 熔点: 108~ 110 102 ) . 1H - NMR( CDCl3 ) ( 文献 [ 4] 熔点: 99~ 2. 47( 3H, s, CH 3 ) , 6. 78( s,
1
合成原理
奥氮平的合成方法有以下两种 : ( 1) 氰路线, 即
以丙二腈、 丙醛、 硫为原料缩合制得 2 - 氨基 -3 - 氰基 -
) , 男 , 浙江临安人 , 硕士研究生 , 研究方向为精细化学品的合成 .
第1期
方
频 , 等 : 奥氮平合成新工艺研究
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5 - 甲基噻吩, 再与邻硝基卤苯缩合制得 2 -( 2 - 硝基苯 胺基 )- 3 - 氰基 -5 - 甲基噻吩, 经还原并关环后 制得盐 酸盐 , 与哌嗪缩合后 , 再 N- 甲基化得到奥氮平
Key words: Olanzapine; 2 - f luoronit robenzene; KOH ; synt hesis 症状, 且无拮抗
2
肾上腺素受体的作用. 由于其疗
0
前 言
奥氮平( Olanzapine) 是一种全新的非典型抗精
效明显优于传统的抗精神病药且副作用小 , 已被广 泛用于多种精神疾病的临床治疗 .
神病药, 属于噻嗯苯并二嗪类衍生物, 化学名 为 2 甲基 -4 - ( 4 甲基 -1 - 哌嗪基 )-10H-噻吩并 [ 2, 3 - b] [ 1, [ 1] 5] 苯二氮杂卓 . 其通过阻断多巴胺受体和 5 - 羟色 胺受体, 能有效治疗精神分裂症的阳性症状和阴性
收稿日期 : 2007 -03 -08 作者简介 : 方 频 ( 1982
DM F 18 mL 溶液 , 在 20~ 25
倒入冰水中, 产生黄色沉淀, 放置, 过滤 , 水洗 , 烘干 得黄色固体 15. 3 g, 收率 81. 5% , 熔点: 102~ 103 ( 文献 [ 4] 熔 点: 100 2. 2. 2 ) . 1H - NMR ( CDCl3 ) 2. 32 ( 3H , s, CH 3 ) , 4. 59 ( 2H, s, NH 2 ) , 6. 35( 1H, s, 噻吩) .
Study on the novel process for synthesizing Olanzapine
F ANG Pin, GAO Jian - rong, JIA Jian - ho ng , H ANG Liang, H ANG F ei, PU Zhong - w ei
( St ate K ey Laborat ory Breeding Base of G reen Chem ist ry -S ynt hesis T echnology, Zh ejiang U niver sit y of T echnology, Hangzh ou 310032, China)
Influence of different halonitrobenzene on synthesis of compound( 2)
序号 卤代硝基苯 反应时间 / h 收 率1) / % 1 2 邻硝基氯苯 邻硝基氟苯 48 24 53. 8 74. 2
备注 2) 原料未反应完 原料反应完 ; 2)
Abstract: A no vel preparation pro cess f or Olanzapine start ing fr om sulphur, propioaldehyde and malononit rile by ring - closure, reduct ion, co ndensat ion react io ns w as st udied. T he inf luence fact or s such as react ant s, co ndensing ag ent , t he molar ratio of react ant s and t he react ion temperature w ere invest igat ed. T he opt imum process param et ers w er e det er mined as fo llow : the temperature of ring - closure react ion w as 20 ~ 25 . T he key intermediate 2 -( 2 - nitrophenylamino)thiophene -3 - carbonit rile was synt hesized by condensat ion of 2 - amino -5 - met hy lt hiophene -3 carbonit rile and 2 - fl uor onit robenzene in t he presence of KOH ; 2 -( 2 - nit roanilino )- 5 methy lthiophene -3 - carbonit rile SnCl2 = 1 4. 0. T he product of reductio n and ring - closure Nmethyl piperazine= 1 8. 0. T he t ot al y ield of Olanzapine w as improv ed t o 38% .