肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考
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抗体依赖的细胞毒作用 （ADCC）
补体依赖的 细胞毒作用（CDC）
癌症疫苗作用机制
癌症治疗性抗体作用机制 George J. Weiner. Nature reviews cancer. 2015
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）
CTLA-4抑制剂（CTLA4 inhibitor） PD-1抑制剂（PD-1 inhibitor）
肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考
目
第一部分 免疫治疗概述
录
第二部分
第三部分
肿瘤免疫治疗新进展
肿瘤免疫治疗的冷静思考
古代免疫学临床实践
人痘接种 胞衣 痂皮 吹痘
“上医治未病”的理念
中国古代免疫实践的传播
免疫治疗的发展
1900’s
1985
2010’s
William Bradley Coley
Steven Rosenberg
免疫编辑 （再平衡）
16
肿瘤免疫治疗分类
肿瘤免疫治疗／Cancer immunotherapy
Active immunotherapy
主动免疫治疗 Antigendependent
Immune System Modulators
Passive immunotherapy
被动免疫治疗
Antigenindependent
Cytokines BCG
Thymalfasin
Adoptive cell transfer
Nonspecific
Specific
Specific
Specific
Nonspecific
细胞过继免疫治疗（Adoptive T cell transfer, ACT）
淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell, LAK） 细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell, CIK） 肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）
-Target T cell for cancer immunotherpy -Anti-PD-/PD-L1 antibody -Anti-CTLA-4 -Engineered CAR T cells
免疫治疗的发展
传统疗法
• 手术切除 • 化疗 • 放射治疗
靶向疗法
• 小分子靶向药 • 肿瘤靶向单抗
平衡
Escape
逃逸
免疫抑制增强
Mark Yarchoan et al. Nature reviews Cancer. 2017
免疫平衡影响肿瘤结局
正向调节 负向调节
清除 Elimilation
树突状细胞抗原提呈
平衡 Equilibration
逃逸 Escape
调节性T细胞 肿瘤相关巨噬细胞 抑制性树突状细胞 髓系抑制性细胞 其他
Carl June
Lieping Chen
James Allison
-Infection associates with better cancer treatment -“The Toxins of William B. Coley” tumor vaccine.
-IL-2 therapy -Adoptive cell transfer -Enhance T cell function (Tumor infiltrating T, DC vaccine, etc.)
可抑制调节T细胞， 免疫抑制细胞，基质 细胞等功能。
I-O
• 化疗诱导肿瘤细胞发
生免疫原性死亡，释 放肿瘤抗原
• 化疗干扰肿瘤细胞的
免疫逃逸机制
联合抗VEGF抗体，抗血管生成小分子 抑制剂、EGFR TKI
联合顺铂、奥沙利铂等多种化疗药物
免疫治疗的反应模式
220%
200%
180%
超进展 Hyperprogression
100
NSCLC
80 60
Median OS (95% CI), mo 9.9 (7.8, 12.4)
Overall (N = 129)
OS (%)
1 y OS, 42%
40
2 y OS, 24%
20 0 0
No. at Risk 129
3 y OS, 18%
5 y OS, 16%
1
49
2
27
3
20
免疫检查点调控T细胞活性以限制自身免疫
未活化T 细胞
肿瘤
树突状细胞
检查点 检查点
未活化T 细胞
淋巴结
免疫检查点, 如CTLA-4, PD-1, LAG3, 和 TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作 用以调控T细胞应答的持续时间和水平.
活化T 细胞
PARDOLL DM. NAT REV CANCER. 2012;12:252-264.
嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CART cell）
Christopher A. Klebanoffet al. Nature Reviews Clinical Oncology. 2014
癌症疫苗和治疗性抗体
• • 治疗性疫苗不同于癌症免疫预防（cancer immunoprevention）所用的疫苗 治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADCs ）
PD-1通路的免疫抑制作用
T 细胞通过MHC/抗原相互作用识别肿瘤从而介导 IFNγ 的释放和上调肿瘤的PD-L1/2
通过MHC/抗原和CD28/B7与抗原提呈细胞的相互 作用而激活T细胞
IFNγ
IFNγR MHC
T细胞 受体
T细胞 受体 MHC
肿瘤细胞
PD-L1 PD-L2 PD-1
PI3K NFκB Other Shp-2
转移征象少 生存期延长 复发风险下降
肿瘤
T细胞
•
当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发 生风险增加.
• • HIV患者4 免疫抑制剂治疗的器官移植患者5
1. HWANG WT ET AL. GYNECOL ONCOL. 2012;124:192-198. 2. PAGÈS F ET AL. N ENGL J MED. 2005;353:2654-2666. 3. LOI S ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31:860867. 4. ENGELS EA ET AL. INT J CANCER. 2008;123:187-194. 5. GRULICH AE ET AL. LANCET. 2007;370:59-67.
iRECIST
基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECIST for immune-based
2017 iRECIST
2013 iRC
2009 RECIST 靶病灶直径总和增加 ≥20%或出现一个或 多个新病灶 ≥4周间隔的连续两次 观察下肿瘤负荷较最 低值增加≥25%（在 任意时间点）
SLD较基线或最低值 增加≥ 20%；最佳缓 解可能在多次评价 PD之后出现；只计 算基线可测量病灶。 第1次记录PD后≥4 周进行确认。
T细胞在免疫系统检测并 破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用1
未活化T 细胞
1. 肿瘤细胞释 放抗原并被 树突状细胞 捕获
肿瘤
树突状细胞
2. 树突状细胞 激活淋巴结 中幼稚T细胞
4. T 细胞通过释放 溶解酶或诱导 凋亡而杀死肿 瘤细胞.
活化T 细胞
淋巴结
3. 活化 T细胞回迁至肿瘤.
May KF Jr et al. In: Prendergast GC, Jaffee EM, eds. Cancer Immunotherapy, 2nd ed. Elsevier; 2013:101-113.
Therapeutic Antibody
Cell therapy
Treatment Vaccines
TG4040 GSK1572932A Dribbles CIMAvax-EGF sipuleucel-T
Regulation of T cells
Checkpoint inhibitors
Anti-CTLA-4 antibody Anti-PD-1antibody Anti-PD-L1 antibody Antibody-drug conjugates
发 展 趋 势
免疫治疗
• 调动机体的免疫系统，增强抗 肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞
肿瘤免疫药物治疗的历史
一代
Ipilimumab (百时美施贵宝)
二代 T-vec(安进)
Pembrolizumab (默克) Atezolizumab (基因泰克/罗氏)
三代
多种治疗在开发中
Sipuleucel-T (Dendreon，现为威朗 制药)
• Ipilimumab + nivolumab • Tremelimumab + durvalumab • Enhance T-cell stimulation (vaccines) • New agents (eg, anti–NK-R, checkpoint inhibitors)
• 抑制VEGF/VEGFR通路
Tumor burden
160% 140%
原发性抵抗（耐药） Primary resistance
适应性抵抗（耐药） Adaptive resistance 假性进展 Pseudoprogression 获得性抵抗（耐药） ）Acquired resistance Long-term response
细胞毒性T细胞杀伤
T辅助细胞的活性 NK细胞的活性
其他效应细胞
1. 2. 3.
Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8. Blankenstein T et al ( 2012 ) Nature Reviews Cancer 12: 307 – 313 Schreiber T.H. et al ( 2010 ) Semin. Immunol. 105 - 112
Blinatumomab (安进) Nivolumab (百时美施贵宝)
CAR-T (诺华)
Durvalumab (阿斯利康）
三代肿瘤免疫治疗药物
免疫治疗带来治愈的希望
• Five-year overall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLC
CD28
B7
T细胞
PD-1 PD-L1
Shp-2
PD-1 PD-L2
PD-1
SZNOL M ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.
免疫编辑（immunoediting）的三个阶段
Elimination
清除
Equilibration
RECIST iRECIST
•
CR iCR
PR iPR
SD iSD
PD iCPD iUPD
免疫治疗相关的毒副反应（immune-related adverse effects, irAE）
Mazieres J, et al. ASCO 2016 Abstract 9032.
免疫联合治疗（Immune combination therapy）
免疫联合立体定向放疗 （immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy, ISABR）
• • 释放抗原 放疗破坏肿瘤基质，能够增 强免疫识别。 • 产生远隔效应 （abscopal effect ）
120%
100% 80% 60% 40% 20% 0%
-12 -8 -4 0
4
8 12 16 20 24 30 32 36 40 Weeks
Adapted from Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009
免疫治疗的评价和毒副反应
• therapeutics, iRECIST
ipilumimab nivolumab
tremelimumab pLeabharlann Baidumbrolizumab durvalumab avelumab
PD-L1抑制剂（PD-L1 inhibitor） atezolizumab
Lee S. Schwartzberg. Post-ASCO Immunotherapy Highlights
4 Years
17
5
16
6
3
7
1
8
0
Anti-PD-L1
Brahmer, AACR 2017
目
第一部分 免疫治疗概述
录
第二部分
第三部分
肿瘤免疫治疗新进展
肿瘤免疫治疗的冷静思考
免疫细胞发挥重要作用的临床证据
• 某些类型肿瘤中，免疫细胞 (如T 细胞) 存在，则临床预后较好.1–3
•
• • •
晚期少
补体依赖的 细胞毒作用（CDC）
癌症疫苗作用机制
癌症治疗性抗体作用机制 George J. Weiner. Nature reviews cancer. 2015
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）
CTLA-4抑制剂（CTLA4 inhibitor） PD-1抑制剂（PD-1 inhibitor）
肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考
目
第一部分 免疫治疗概述
录
第二部分
第三部分
肿瘤免疫治疗新进展
肿瘤免疫治疗的冷静思考
古代免疫学临床实践
人痘接种 胞衣 痂皮 吹痘
“上医治未病”的理念
中国古代免疫实践的传播
免疫治疗的发展
1900’s
1985
2010’s
William Bradley Coley
Steven Rosenberg
免疫编辑 （再平衡）
16
肿瘤免疫治疗分类
肿瘤免疫治疗／Cancer immunotherapy
Active immunotherapy
主动免疫治疗 Antigendependent
Immune System Modulators
Passive immunotherapy
被动免疫治疗
Antigenindependent
Cytokines BCG
Thymalfasin
Adoptive cell transfer
Nonspecific
Specific
Specific
Specific
Nonspecific
细胞过继免疫治疗（Adoptive T cell transfer, ACT）
淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell, LAK） 细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell, CIK） 肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）
-Target T cell for cancer immunotherpy -Anti-PD-/PD-L1 antibody -Anti-CTLA-4 -Engineered CAR T cells
免疫治疗的发展
传统疗法
• 手术切除 • 化疗 • 放射治疗
靶向疗法
• 小分子靶向药 • 肿瘤靶向单抗
平衡
Escape
逃逸
免疫抑制增强
Mark Yarchoan et al. Nature reviews Cancer. 2017
免疫平衡影响肿瘤结局
正向调节 负向调节
清除 Elimilation
树突状细胞抗原提呈
平衡 Equilibration
逃逸 Escape
调节性T细胞 肿瘤相关巨噬细胞 抑制性树突状细胞 髓系抑制性细胞 其他
Carl June
Lieping Chen
James Allison
-Infection associates with better cancer treatment -“The Toxins of William B. Coley” tumor vaccine.
-IL-2 therapy -Adoptive cell transfer -Enhance T cell function (Tumor infiltrating T, DC vaccine, etc.)
可抑制调节T细胞， 免疫抑制细胞，基质 细胞等功能。
I-O
• 化疗诱导肿瘤细胞发
生免疫原性死亡，释 放肿瘤抗原
• 化疗干扰肿瘤细胞的
免疫逃逸机制
联合抗VEGF抗体，抗血管生成小分子 抑制剂、EGFR TKI
联合顺铂、奥沙利铂等多种化疗药物
免疫治疗的反应模式
220%
200%
180%
超进展 Hyperprogression
100
NSCLC
80 60
Median OS (95% CI), mo 9.9 (7.8, 12.4)
Overall (N = 129)
OS (%)
1 y OS, 42%
40
2 y OS, 24%
20 0 0
No. at Risk 129
3 y OS, 18%
5 y OS, 16%
1
49
2
27
3
20
免疫检查点调控T细胞活性以限制自身免疫
未活化T 细胞
肿瘤
树突状细胞
检查点 检查点
未活化T 细胞
淋巴结
免疫检查点, 如CTLA-4, PD-1, LAG3, 和 TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作 用以调控T细胞应答的持续时间和水平.
活化T 细胞
PARDOLL DM. NAT REV CANCER. 2012;12:252-264.
嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CART cell）
Christopher A. Klebanoffet al. Nature Reviews Clinical Oncology. 2014
癌症疫苗和治疗性抗体
• • 治疗性疫苗不同于癌症免疫预防（cancer immunoprevention）所用的疫苗 治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADCs ）
PD-1通路的免疫抑制作用
T 细胞通过MHC/抗原相互作用识别肿瘤从而介导 IFNγ 的释放和上调肿瘤的PD-L1/2
通过MHC/抗原和CD28/B7与抗原提呈细胞的相互 作用而激活T细胞
IFNγ
IFNγR MHC
T细胞 受体
T细胞 受体 MHC
肿瘤细胞
PD-L1 PD-L2 PD-1
PI3K NFκB Other Shp-2
转移征象少 生存期延长 复发风险下降
肿瘤
T细胞
•
当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发 生风险增加.
• • HIV患者4 免疫抑制剂治疗的器官移植患者5
1. HWANG WT ET AL. GYNECOL ONCOL. 2012;124:192-198. 2. PAGÈS F ET AL. N ENGL J MED. 2005;353:2654-2666. 3. LOI S ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31:860867. 4. ENGELS EA ET AL. INT J CANCER. 2008;123:187-194. 5. GRULICH AE ET AL. LANCET. 2007;370:59-67.
iRECIST
基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECIST for immune-based
2017 iRECIST
2013 iRC
2009 RECIST 靶病灶直径总和增加 ≥20%或出现一个或 多个新病灶 ≥4周间隔的连续两次 观察下肿瘤负荷较最 低值增加≥25%（在 任意时间点）
SLD较基线或最低值 增加≥ 20%；最佳缓 解可能在多次评价 PD之后出现；只计 算基线可测量病灶。 第1次记录PD后≥4 周进行确认。
T细胞在免疫系统检测并 破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用1
未活化T 细胞
1. 肿瘤细胞释 放抗原并被 树突状细胞 捕获
肿瘤
树突状细胞
2. 树突状细胞 激活淋巴结 中幼稚T细胞
4. T 细胞通过释放 溶解酶或诱导 凋亡而杀死肿 瘤细胞.
活化T 细胞
淋巴结
3. 活化 T细胞回迁至肿瘤.
May KF Jr et al. In: Prendergast GC, Jaffee EM, eds. Cancer Immunotherapy, 2nd ed. Elsevier; 2013:101-113.
Therapeutic Antibody
Cell therapy
Treatment Vaccines
TG4040 GSK1572932A Dribbles CIMAvax-EGF sipuleucel-T
Regulation of T cells
Checkpoint inhibitors
Anti-CTLA-4 antibody Anti-PD-1antibody Anti-PD-L1 antibody Antibody-drug conjugates
发 展 趋 势
免疫治疗
• 调动机体的免疫系统，增强抗 肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞
肿瘤免疫药物治疗的历史
一代
Ipilimumab (百时美施贵宝)
二代 T-vec(安进)
Pembrolizumab (默克) Atezolizumab (基因泰克/罗氏)
三代
多种治疗在开发中
Sipuleucel-T (Dendreon，现为威朗 制药)
• Ipilimumab + nivolumab • Tremelimumab + durvalumab • Enhance T-cell stimulation (vaccines) • New agents (eg, anti–NK-R, checkpoint inhibitors)
• 抑制VEGF/VEGFR通路
Tumor burden
160% 140%
原发性抵抗（耐药） Primary resistance
适应性抵抗（耐药） Adaptive resistance 假性进展 Pseudoprogression 获得性抵抗（耐药） ）Acquired resistance Long-term response
细胞毒性T细胞杀伤
T辅助细胞的活性 NK细胞的活性
其他效应细胞
1. 2. 3.
Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8. Blankenstein T et al ( 2012 ) Nature Reviews Cancer 12: 307 – 313 Schreiber T.H. et al ( 2010 ) Semin. Immunol. 105 - 112
Blinatumomab (安进) Nivolumab (百时美施贵宝)
CAR-T (诺华)
Durvalumab (阿斯利康）
三代肿瘤免疫治疗药物
免疫治疗带来治愈的希望
• Five-year overall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLC
CD28
B7
T细胞
PD-1 PD-L1
Shp-2
PD-1 PD-L2
PD-1
SZNOL M ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.
免疫编辑（immunoediting）的三个阶段
Elimination
清除
Equilibration
RECIST iRECIST
•
CR iCR
PR iPR
SD iSD
PD iCPD iUPD
免疫治疗相关的毒副反应（immune-related adverse effects, irAE）
Mazieres J, et al. ASCO 2016 Abstract 9032.
免疫联合治疗（Immune combination therapy）
免疫联合立体定向放疗 （immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy, ISABR）
• • 释放抗原 放疗破坏肿瘤基质，能够增 强免疫识别。 • 产生远隔效应 （abscopal effect ）
120%
100% 80% 60% 40% 20% 0%
-12 -8 -4 0
4
8 12 16 20 24 30 32 36 40 Weeks
Adapted from Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009
免疫治疗的评价和毒副反应
• therapeutics, iRECIST
ipilumimab nivolumab
tremelimumab pLeabharlann Baidumbrolizumab durvalumab avelumab
PD-L1抑制剂（PD-L1 inhibitor） atezolizumab
Lee S. Schwartzberg. Post-ASCO Immunotherapy Highlights
4 Years
17
5
16
6
3
7
1
8
0
Anti-PD-L1
Brahmer, AACR 2017
目
第一部分 免疫治疗概述
录
第二部分
第三部分
肿瘤免疫治疗新进展
肿瘤免疫治疗的冷静思考
免疫细胞发挥重要作用的临床证据
• 某些类型肿瘤中，免疫细胞 (如T 细胞) 存在，则临床预后较好.1–3
•
• • •
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