雷奈酸锶研究现状_黄汉忠

综 述
雷奈酸锶研究现状Ξ
黄汉忠1,常淑梅2,李树军1
(11天津药物研究院,天津　300193;　21天津生物化学制药厂,天津　300308)
摘　要　骨质疏松症是以低骨量和骨组织结构退化为特征,可以导致骨脆性增加和提升骨折风险,是一种骨骼紊乱
性疾病。

雷奈酸锶是首个上市的能同时抑制骨重吸收和促进骨形成的药物,在体内外有极好的生物活性以及良好的生物
利用度和耐受性。

本文对雷奈酸锶的研究情况作一简要概述。

关键词　骨质疏松,雷奈酸锶,药理,药代动力学
中图分类号:R977 文献标识码:A 文章编号:100625687(2006)0420065204
Current status of strontium ranelate
Huang Hanzhong1,Chang Shumei2,Li Shujun1
(1.T ianjin Institute of Pharmaceutical Research,T ianjin300193,2.T ianjin Biochemical Pharmaceutical Factory,T ianjin300308) ABSTRACT Osteoporosis is skeletal dis order characterized by low bone mass and structural deterioration of bone tissue leading to bone fragility and an increased risk for fractures.S trontium ranelate was the first drug that can simultaneously decrease bone res orption and stim2 ulate bone formation in the market.I t was found that strontium ranelate had excellent activity in vitro and viv o and had g ood bioavailability and tolerance.This paper was a review of current status of strontium ranelate.
KE Y WOR DS osteoporosis,strontium ranelate,pharmacological properties,pharmacokinetics
骨质疏松症是一种骨骼紊乱性疾病,以低骨量和骨组织结构退化为特征是引起老年人运动器官长期疼痛、功能障碍及骨折的主要原因,也是致残率最高的疾病,严重影响人们的生活质量,给社会和家庭带来沉重的经济负担。

骨质疏松症发病率相当高,据统计,60岁以上老年人中患此症的比例达60%～80%[1],该病的预防和治疗已经成为我国公共卫生事业面临的严峻问题。

现有治疗骨质疏松症的主要药物为骨吸收抑制剂,只能抑制骨的重吸收,而不能促进骨的形成。

与现有药物不同,雷奈酸锶是首个上市(2004年10月获欧盟批准)的具有“双重作用”的药物,既能抑制骨的重吸收又能促进骨的形成[2]。

在体内外有极好的生物活性以及良好的生物利用度和耐受性。

雷奈酸锶英文通用名:str ontium ranelate,代号:S-12911,商品名:Pr otelos,由法国施维雅药厂开发上市。

国内有几个单位正在研制,但未见上市。

该药是由有机部分雷奈酸和2个稳定的非放射性锶原子组成,与乳酸盐或葡萄糖酸盐比较,锶的含量较高,达34.1%。

1　合成
雷奈酸锶以柠檬酸为起始原料,经氧化[3]、酯化[4]、环合[5]和取代反应[6]得到雷奈酸四乙酯,水解后加氯化锶或氢氧化锶成盐[7],制得成品。

2　药理作用
211　体外试验　雷奈酸锶能刺激骨祖细胞的复制和成骨细胞胶原及非胶原蛋白的合成,表明雷奈酸锶是一种骨形成剂。

在两个培养体系中试验了雷奈酸锶对骨形成的作用[8],连续胶原酶消化法用于富有成纤维细胞和前成骨细胞的分离细胞群或者取自S D大鼠胎鼠颅盖骨的成熟成骨细胞的分离细胞群,这些细胞用雷奈酸锶(10-5或10-3gΠL)和标记3H胸腺嘧啶处理24h,评价细胞复制或用3H脯氨酸测定胶原或非胶原蛋白合成,依据在胶原和非胶原蛋白合成中脯氨酸的相对丰度计算胶原合成的百分率。

雷奈酸锶对成纤维细胞和前成骨细胞的细胞群DNA合成增加3至4倍,而对成熟成骨细胞的细胞群作用不明显。

在富有成熟成骨细胞的细胞群中,雷奈酸锶使胶原和非胶原蛋白合成增加34%,在富有成纤维细胞和前成骨细胞的细胞群中,这种作用不明显,胶原合成的百分数基本没有变化。

雷奈酸锶可促进骨形成(颅盖培养中用放射显影术和组织学检查评估),这和雷奈酸锶(10-3gΠL)可增强前成骨细胞复制一样,直至培养停止48h后骨形成仍持续增长。

这些作用是雷奈酸锶独有的,而同样浓度雷奈酸钙和雷奈酸钠没有这种作用。

雷奈酸锶通过直接和Π或基质介导抑制破骨细胞的活性和破骨细胞的分化显著地影响骨的重吸收,表明雷奈酸锶是一种抗骨吸收药。

雷奈酸锶对破骨细胞的作用在组织和分离的细胞
Ξ收稿日期:2006203203
作者简介:黄汉忠(1965-)男,江苏南通人,副研究员,主要从事药物化学的研究。

培养中也得到了评价。

在小鼠颅骨培养液中,用雷奈酸锶(5×10-5或5×105-3gΠL)处理48h,抑制45Ca的释放,并呈剂量相关,最高浓度时抑制能力可达28%。

预先加热(80℃,5min)颅骨以杀死细胞,进行同样的试验,雷奈酸锶对加热过的颅骨中45Ca的释放无影响。

以上试验说明雷奈酸锶对骨吸收抑制作用是通过细胞介导的[9]。

在鸡骨骨髓培养中,用1,25(OH)
2维生素D
3
诱导
的破骨细胞标志物的表达,评价雷奈酸锶对破骨细胞
分化的影响。

在该模型中,1,25(OH)
2维生素D
3
使破
骨细胞标志物碳酸酐酶Ⅱ和玻璃体结合蛋白受体的表达增加6～7倍。

使用雷奈酸锶抑制1,25(OH)2维生素D
3
的这种反应,呈剂量依赖性。

碳酸酐酶Ⅱ和玻璃体结合蛋白受体的αv次单元的表达都被减少40%～45%(在10-3gΠL),雷奈酸锶的浓度为10-4gΠL时即可检测到显著作用(30%)[10]。

212　体内试验　在正常的和骨质疏松的动物模型中,雷奈酸锶可以通过促进骨形成和抑制骨吸收改善骨代谢。

正常发育的21d大鼠,每天给予雷奈酸锶0、154和411mgΠkg,连续8周。

大鼠的股骨矿物质含量增加,且与剂量相关,411mgΠkg组增加11%。

骨矿物质含量增加与胫骨干骺端的骨小梁体积呈剂量相关,剂量411 mgΠkg时,骨小梁体积增加达22%。

给药动物在胫骨骺中的骨小梁体积也轻微增加,154mgΠkg组增加14%,411mgΠkg组增加10%。

治疗动物干骺端的骨吸收稍有降低,如侵蚀表面,破骨细胞表面和破骨细胞数,在最高剂量时分别降低17%、19%和18%。

雷奈酸锶对胫骨骺的侵蚀表面未引起变化。

在干骺端和骨骺中,都发现骨形成参数有惊人的增加,类骨质体积分别增加370%和300%,类骨质面分别增加400%和160%。

在两个评价部位的类骨质厚度稍微有些变化,矿物质附着率未受影响,表明雷奈酸锶不引起矿化缺失作用[11]。

为评价长期使用雷奈酸锶对骨生物力学的影响,每天分别给雌雄性大鼠625mgΠkg,长达104周,给药后雌性大鼠肱骨(中干)的极限强度显著改进(+ 1315%),僵硬度没有变化。

在同一动物中,活动能力也显著增强。

这种骨生物力学的改进与骨干外径显著增加[(2.24±0.06)和(2.08±0.01)mm]有关,表明骨强度的改进可能由于骨膜的附着增加。

极限强度和能力明显与骨直径有关(r2=0.549,r2=0.470)。

雄鼠肱骨(中干)水平未发现显著变化。

雷奈酸锶增加雌雄大鼠脊椎最大负荷分别为14%(雌)和18%(雄),同时能力方面相应增加30%(雌)和39%(雄)。

腰椎的僵硬度没有变化。

椎骨抵抗力的改进与椎骨体积增加有关。

治疗动物椎骨和肱骨的骨机械性与骨矿物质含量和密度有关,表明骨强度的增加可能与骨质量增加有关[12,13]。

雌性大鼠被假性手术或切除卵巢,然后每日口服雷奈酸锶0、77和154或308mgΠkg,或皮下注射17β-雌二醇(10μgΠkg)60d[14]。

未经治疗的动物,卵巢切除导致显著的骨损失,并与高度骨周转相联系(增加骨吸收+增加骨形成);给予雷奈酸锶卵巢切除大鼠,骨中矿物质含量显著增加,骨质重量增加,但未发现明确的剂量关系,这可能与试验中剂量范围较窄有关。

雷奈酸锶部分地预防骨小梁损失,并完全预防卵巢切除后引起的骨矿物质含量降低。

雷奈酸锶治疗组比未治疗组切除卵巢大鼠的骨体积高30%～36%。

雌二醇治疗不能完全预防卵巢切除大鼠矿物质含量降低,而几乎完全矫正骨小梁体积。

雌二醇治疗引起骨吸收和骨形成的组织形态指数正常化。

雷奈酸锶治疗的大鼠,骨吸收组织学的指数与未治疗的卵巢切除大鼠比较减少13%～24%,与假性手术大鼠或用雌二醇治疗的大鼠没有差别。

用雷奈酸锶治疗的大鼠其破骨细胞面和破骨细胞数都降低,表明对破骨细胞有抑制作用。

在另一个固定术诱导雄鼠骨丢失模型中,每天给予雷奈酸锶50、200或800mgΠkg,连续10d。

与未被治疗组相比,治疗后骨的重量以及骨矿物质含量出现了剂量依赖性的增长,最高剂量组骨中矿物质含量损失减少48%[15]。

3　药代动力学
随剂量增加锶吸收的比例降低,可以认为吸收过程可能是饱和的。

生物利用度与剂量有关,研究发现猴最高(雄性98%和68%;雌性56%和37%,n=2),狗(58%～11%),大鼠(34%)。

锶在狗中的分布容积(9185LΠkg)比在猴(3.482LΠkg)中大,可能大部分在骨中。

骨中锶浓度随剂量增加而增加,并与血浆浓度相关。

锶在骨小梁的含量比骨皮质高。

狗的锶半衰期比较长,约202h,而猴的锶半衰期25h。

锶经肾和胃肠道消除。

重复口服给药,锶在血浆中的浓度,在各种样本中与剂量呈非比例增加。

这可能是由于吸收经主动饱和过程和被动饱和过程。

雷奈酸的吸收比较低,6%～26%,分布容积也较低,猴0.31LΠkg,狗0.30LΠkg。

半衰期短,约1h,未观察到雷奈酸的代谢物。

肾清除率,狗33mlΠmin,猴7.6 mlΠmin。

总清除率分别为48和10mlΠmin,表明吸收的部分主要通过肾排泄。

一般而言,锶或雷奈酸的药代动力学对性别没有差异。

雷奈酸锶人体药代动力学试验表明,口服2g剂量,锶的绝对生物利用度为27%,雷奈酸为2.5%。

其胃肠道吸收表现出两个机理,低剂量(少于1g)时的主动吸收和高剂量时未饱和的被动吸收。

与钙合用或进食时服用锶的生物利用度将下降。

因此,雷奈酸锶每日服用1次,就寝时服用,且不宜与钙和食物同服。

每日服用雷奈酸锶0.5～4g,连续25d。

15d后锶和雷奈酸达到稳态血药浓度,蓄积率分别为912±319%,(5.1±3.4)%;服用2g剂量,每日两次,25d
后,锶的C max和C min值分别为(20±2.3)mgΠL和(16.2±3)mgΠL;雷奈酸的C max和C min值分别为(0.79±0.36) mgΠL和(0.65±0.42)mgΠL。

肾清除率为锶总清除率(12mlΠmin)的57%,雷奈酸总清除率(78mlΠmin)的80%。

绝经后妇女长期服用雷奈酸锶,在3～24月内达到稳定的锶血药浓度和骨中锶钙比值,锶和雷奈酸的t1Π2分别为(6.3±2.7)和(3.3±2.3)d[16]。

4　临床研究
雷奈酸锶的三期临床试验于1996年开始,包括两个大规模的严重的骨质疏松治疗试验。

一项试验为S OTI(脊柱骨质疏松症治疗干预性研究),评价脊椎骨折危险的效果,另一项试验为TROP OS(外周骨质疏松症治疗),评价外周骨折的效果。

这两个试验中所有病人,先参加FIRST(雷奈酸锶临床试验骨折国际预试验),病人始终接受钙Π维生素D,依据个体缺乏情况分别补充500～1000mg钙和400或800I U维生素D
3
[17],不合格的病人或那些过早中断(由于顺应性或不良作用)的病人被排除。

试验采用多中心、随机、双盲和安慰剂对照,在欧洲和澳大利亚等12个国家75个中心进行,每日服用雷奈酸锶2g或安慰剂,周期5年。

跟踪3年后进行了统计学分析。

9000多绝经后骨质疏松妇女参加FIRST,其中1649名平均年龄70岁的病人参加S OTI,5091名平均年龄77岁病人参加TROP OS[18]。

在S OTI试验中,试验组发生新的脊椎骨折与安慰剂比较明显降低,1年治疗危险减少49%[发生率614%和12.2%;相对危险度=0.51;95%可信限(0136, 0.74);P<01001];经3年治疗后危险降低41%[发生率20.9%和32.8%;相对危险度=0.59;95%可信限(0.48,0.73);P<0.001]。

这与阿伦膦酸(47%)、5mg 利塞膦酸(49%)、60mg雷洛昔芬(30%)和甲状旁腺激素(65%)骨折风险减少相似。

与安慰剂组比较,试验组腰椎骨矿物质密度增加14.4%(P<01001),股骨颈的骨矿物质密度增加了8.3%。

不良反应发生率、严重不良反应和停药率两组无差异。

腹泻是最常见的胃肠道不良反应,治疗组6.1%,安慰剂组3.6%(P= 0102),然而,3个月后两组相似。

胃炎的发生率治疗组比安慰剂组低(3.6%和5.5%,P=0107)[19]。

TROP OS试验初步分析,在意向治疗(ITT)人群,每日2g雷奈酸锶对非脊椎骨折的效果与安慰剂组比较, 3年随访期间,所有非脊椎性骨折的相对危险降低16%[相对危险度=0.84;95%可信限(0.702,0.995); P=0.04]。

主要的非脊椎性骨折(髋骨、腕骨、骨盆和骶骨、肋骨和胸骨、锁骨、肱骨)相对危险降低19%[相对危险度=0.81;95%可信限(0.66,0.98);P= 01031]。

在高危骨折亚群,髋骨骨折风险降低36%[相对危险度=0.64;95%可信限(0.412,0.997);P=0.046]。

雷奈酸锶组,治疗6个月后股骨颈和髋部总体骨矿物密度显著增加。

在3年里,股骨颈和髋部总体骨矿物密度分别增加8.2%和9.8%。

治疗期间耐受性较好,不良反应总发生率,治疗组与安慰剂组无差异,且一般为轻度、暂时性的。

在雷奈酸锶组,头3个月治疗期间,恶心(7.2%和4.4%)、腹泻(6.7%和5.0%)、头痛(3.4%和2.4%)、皮炎和湿疹(5.5%和4.1%)等不良反应更常见,但3个月后,恶心、腹泻不良反应两组相同。

胃炎发生率治疗组为213%,安慰剂组为217%[20]。

5　注意事项
对本品或任一辅料过敏者禁用。

本品不推荐用于严重肾损害患者(肌酐清除率<30ml/min),有静脉血栓栓塞(VTE)高危患者,包括有VTE既往史者慎用。

药品说明书揭示,食物、牛奶及其制品、含钙产品降低本品的生物利用度,应与本品间隔至少2h服用。

抗酸药应在服用本品至少2h后使用,但如果在就寝时可同服。

本品能与口服四环素和喹诺酮类抗菌药形成络合物,从而减少其吸收,应避免同时服用。

综上所述,雷奈酸锶是一种具有独特作用机制,安全有效的脊椎和非脊椎骨质疏松治疗药物,服用方便,价格便宜,为广大患者带来较好的治疗选择。

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复方丹参滴丸的临床应用新进展Ξ
韩根利
(天津市第一中心医院,天津　300192)
中图分类号:R972+.3 文献标识码:A 文章编号:100625687(2006)0420068203
复方丹参滴丸由三七、冰片等中药组成,主要用于治疗冠心病、心绞痛等心脏疾病。

由于该药的广泛应用,现发现也可以治疗许多其他疾病,综述如下:
1　心血管疾病
111　高脂血症　杨岚[1]对40例高脂血症患者,采用复方丹参滴丸治疗6周,观察治疗前后血清胆固醇(T C)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(H D L-C)和低密度脂蛋白(LD L-C)的变化及肝、肾功能。

发现复方丹参滴丸能明显降低患者T C、TG、LD L-C水平,治疗前后比较,有显著差异(P<0.01);对H D L-C有升高作用,但治疗前后无显著差异(P>0.05)。

112　预防短暂性脑缺血发作　范卫明等[2]评价复方丹参滴丸在短暂性脑缺血发作(transient ischemic at2 tack,TI A)的预防作用及不良反应,并与阿司匹林对比。

将120例TI A患者,分为复方丹参滴丸和阿司匹林两组,每组60例,观察服药期内患者TI A的发作次数、缺血性脑卒中的发生和死亡等临床指标及不良反应。

两组比较,TI A再发生和心及脑缺血性脑卒中的发生总人数分别为6例和9例,复方丹参滴丸组较阿司匹林组低,但经统计学处理差异无显著性意义(P>0.05)。

不良反应发生例数,复方丹参滴丸组1例,阿司匹林组8例,前者表现为口、舌麻木,未影响治疗,而阿司匹林组8例中,有5例为胃肠道反应,3例为牙龈及鼻出血, 8例中有5例中途退出治疗。

复方丹参滴丸在TI A的预防治疗中与阿司匹林有同样的作用,并且无明显不良反应,依从性较阿司匹林好。

113　治疗脑梗死　高长庆等[3]选择脑梗死患者76例,应用脑神经生长素4mg,1～2次Πd肌注,复方丹参滴丸10粒,3次Πd,口服,15d为1个疗程;对照组74例,应用胞二磷胆碱0.75g,1次Πd,静脉滴注,15d为1个疗程。

结果:治疗组总显效率80.26%,治愈率56157%;对照组总显效率64.86%,治愈率43.24%,两组比较有显著性差异(P<0.05)。

说明脑神经生长素加复方丹参滴丸疗效明显优于对照组,且安全可靠,值得临床推广应用。

114　治疗眩晕　胡斌等[4]观察复方丹参滴丸对椎-
基底动脉供血不足性眩晕的疗效。

治疗组40例采用复方丹参滴丸,对照组40例采用培地啶注射液治疗,治疗7d后观察两组病例的临床疗效及脑血流速度的变化。

治疗组总有效率91%,对照组总有效率8715%。

两组病例脑血流速度均明显改善,差异无显著性(P>0.05)。

说明复方丹参滴丸能扩张脑血管,增加脑血流量,改善椎-基底动脉供血,是治疗椎-基底动脉供血不足性眩晕的有效药物。

2　呼吸系统疾病
211　治疗喘息性支气管炎急性发作　李达仁[5]将72例慢性喘息性支气管炎急性发作患者随机分成治疗组40例,口服镇喘颗粒、复方丹参滴丸和西药常规疗法;对照组32例,单纯用西药常规疗法。

两组疗程均14 d。

治疗组总有效率为95.0%,与对照组(78.0%)比较,差异有显著性意义(P<0.05),治疗组嗜酸粒细胞(E OS)计数治疗后降低明显,与对照组比较P<0.05。

Ξ收稿日期:2006201216。