肾功能及肾损伤标志物——中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)解析复习过程

肾功能及肾损伤标志物——中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L)解析

肾功能及肾损伤标志物——中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白

（NGAL）解析

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是lipocalin的一种，最初是在激活中性粒细胞中被发现的一种小分子量分泌性蛋白，现代研究表明，NGAL是诊断急性肾损伤的最有效生物学标志物之一。

NGAL的合成及分布

NGAL由肾小管细胞、中性粒细胞等细胞类型合成，它标志性的存在于循环内，可被肾小球自由滤过，并被肾小管上皮细胞截获降解。

肾功能异常时，引起肾小管上皮细胞损伤，分泌大量的NGAL，大量NGAL通过诱导肾小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡从而保护肾组织免受炎性细胞的损害，以此诱导肾小管上皮细胞再生。

NGAL在肾脏中的表达会因多种原因的肾损伤而显著升高，并且释放到尿液和血浆中。

正常情况下，NGAL在尿液和血浆中维持一个较低水平，而肾损伤时则在非常短的时间（2-4h左右）急速升高。

NGAL在AKI中的应用

NGAL用于AKI 的早期诊断

急性肾功能损伤( AKI) 时血、尿NGAL浓度会迅速升高，2h最为明显( 比临界值升高几十至几百倍)，而血清肌酐( sCr) 、尿酶等传统指标往往要在24～72h 后才明显升高，因而NGAL可用于AKI 的早期诊断。

大量研究证明，肾脏在顺铂诱导的肾脏急性损伤后约2h 就能在尿中检测到NGAL，而检测出血肌酐明显改变要在等到3-4 d后，同样在肾脏急性缺血再灌注损伤后3h在尿中也能检测到NGAL。儿童心脏手术后发生急性肾功能衰竭的患者在手术后2h血、尿NGAL的浓度明显升高，而血肌酐明显升高则要等到1～3d后。

NGAL可用于AKI的鉴别诊断

尿NGAL可鉴别AKI、肾前氨血症、慢性肾病和正常肾功能病人。

NGAL可用于AKI的危险分层

ICU诊断中NGAL能够预测急性肾损伤的严重程度；NGAL对不同程度的AKI诊断体现出高灵敏性和特异性。

NGAL可用于AKI临床结果的预测（发病率、死亡率等）

评估预后，NGAL 可作为AKI 的预后指标之一。

体外循环术患者术后2、4、6 h 尿NGAL 水平与AKI 的持续时间、患者住院时间长短均显著相关，2h 尿NGAL 还与AKI 的严重程度( 是否需要透析治疗) 及患者病死率明显相关。

NGAL与Cys-C的对比

NGAL是一个比Cys-C更早出现的生物标志物。

一项前瞻性研究，比较了心脏分流术后发生AKI 患者中血NGAL 和血Cys-C 对AKI 的预测能力，129 例患者中有41 例分别在术后1～3 d 发生AKI。发展为AKI 患者中，血NGAL 值在术后2h 升高，Cys-C 在术后12h 升高，NGAL 在时间上早于Cys-C。

这可能是因为，NGAL是肾损伤的结构性标志物，在肾小管或浸润性免疫细胞损伤即可上调并释放到血和尿中；而Cys-C是肾功能性标志物，Cys-C通过肾小球滤过，肾小管重吸收降解进行代谢。结构变化一般发生在功能障碍之前，所以NGAL比Cys-C出现更早。

在AKI早期诊断中，NGAL指标更优于Cys-C。

结构变化，一般发生在功能性障碍之前

因此，在肾损伤时，NGAL是较传统的神功标志物出现更早的标志物。

NGAL在其他疾病中的临床应用

NGAL与肾移植

NGAL在肾移植中也可作为诊断标志物肾移植时因缺血-再灌注所致AKI使移植肾功能延迟，导致移植术后１周内患者需接受透析治疗。移植肾活检显示NGAL 染色强度与移植后肾功能的延迟正相关。肾移植患者和慢性肾损伤患者血清NGAL肌酐显著升高GFR估计值GFR显著降低。使用NGAL、胱抑素Ｃ对肾移植患者预后的预测时发现：NGAL在肾移植前、后各时间点与肌酐、胱抑素Ｃ均具有正相关性，而与尿量呈负相关。移植肾功能延迟患者的NGAL、胱抑素Ｃ水平未见下降，提示NGAL可能作为预测移植肾功能延迟的早期预测指标，尤其对指导肾移植患者早期透析和抗排斥治疗具有重要价值。综上所述，对肾移植术后患者监测NGAL水平可早期发现移植肾功能延迟，及时进行对症处理，如血透、移植肾切除等。

NGAL与慢性肾损伤

NGAL作为AKI标志物已被广泛报道。CKD患者其尿NGAL水平显著高于健康者，患者GFR水平显著低于健康者，且尿NGAL与GFR具负相关。对尿NGAL、尿蛋

白、尿微量清蛋白、GFR两两之间的相关性分析显示尿NGAL可作为CKD诊断的可靠指标。

NGAL与狼疮性肾炎

尿NGAL是预测狼疮性肾炎的敏感、特异指标。其预测狼疮性肾炎的敏感性和特异性高于ds-DNA。研究发现累及肾脏的系统性红斑狼疮患者，NGAL分泌量与血清肌酐和肌酐清除率正相关。但与SLE活动度评分指数无相关性，多元线性回归分析发现尿NGAL判断SLE患者肾脏损伤的特异性和敏感性高于ds-DNA。

NGAL与肿瘤

NGAL是一种分泌型急性反应时相蛋白。在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等组织中上调表达。分化好的胰腺癌细胞高表达NGAL，而分化相对差的癌细胞极少表达NGAL。直肠癌组织直肠癌组织NGALmRNA过表达与肿瘤细胞浸润深度、淋巴结转移、静脉受累及肿瘤TNM分期相关。总之，NGAL在抑制肿瘤细胞黏附、转移、血管生成等方面具有应用价值。

NGAL与冠心病

SA、UA、NSTEMI、STEMI患者血清。NGAL水平与hs-CRP白细胞数显著正相关，提示血清NGAL可反映冠状动脉综合征患者的炎症水平。其血清NGAL具有较高的阴性预测值，并通过对炎症水平的反映而预测疾病的严重程度。

NGAL临床应用项目优势

1、监测时间早：NGAL可以在肾脏发生损伤2小时内就显著升高。血清肌酐、尿素氮需要3-4天才有明显升高；胱抑素C、微球蛋白需要在20小时左右有显著升高。

2、易于判断：NGAL提示值是正常样本含量的数百倍，这样可避免检验系统误差造成临界值不好判断的情况。

3、特异性高：在单一研究中心的均质患者人群中，NGAL是特异性最好的预测AKI的指标。

NGAL检测样本血尿均可

研究表明，尿液中NGAL主要来自受损的肾脏上皮细胞，而且尿液标本便于采集，故检测尿液NGAL具有窗口期短、快速、便捷、无创等优点。

NGAL不仅存在于尿液中，同样也存在于血浆中。血浆中NGAL浓度的测定对AKI 的早期诊断也有重要价值，因为它既能避免因极度少尿带来的麻烦，又能减轻因治疗而使用利尿药等带来的干扰。

NGAL检测的适用科室与适应症

ICU：大型手术术后的急性肾损伤诊断；危重病情监测以及预后评估、休克

心内科：心脏术后急性肾损伤诊断、心衰并发的急性肾损伤、对比剂急性肾损伤早期诊断、心肾综合征诊断