制药工艺学

第二章

药物合成工艺路线的设计和选择

第一节概述

工艺路线：（以结构简单的化工产品为起始原料）

具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。（全合成or半合成）

药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。

它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。

药物工艺路线的设计——无现成的工艺路线，则需设计。药物工艺路线的选择——有多条工艺路线，则需择优。

理想的药物工艺路线:[P.34]

1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；

2）需要的原辅材料少而易得，量足；

3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；

6 ）“三废”少，易于治理；

7）操作简便，经分离易于达到药用标准；

8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。

步骤和要求：

1. 文献调研，写出综述报告和研究方案；

2. 按照《新药审批办法》，提供合成路线、反

应条件、精制方法；

确证结构；

生产中可能产生的杂质、质量标准；

稳定性试验数据；

“三废”处理等；

3. 注重应用生物技术。

1. 文献调研，写出综述报告和研究方案；1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料

的调查和研究工作。

2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。

3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）。

新药（化学药品）申报资料项目

第一部分综述资料

1．新药名称（包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音。凡专制定的名称，应说明依据），选题的目的与依据，国内外有关该品研究现状或生产、使用情况的综述。

2．研制单位研究工作的综述。

3．产品包装、标签设计样稿。

4．使用说明书样稿。

新药（化学药品）申报资料项目第二部分药学资料

5．原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

6．确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。

7．质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定筹。

8．质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。9．临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品3～5批及其检验报告书（申请生

产时报送）。

10．稳定性研充的试验资料及文献资料。

11．产品包装材料及其选择依据。

新药（化学药品）申报资料项目第三部分药理毒理资料

12．主要药效学试验资料及文献资料。

13．一般药理研究的试验资料及文献资料。

14．急性毒性试验资料及文献资料。

15．长期毒性试验资料及文献资料。

16．局部用药毒性研究的试验资料及文献资料，全身用药的过敏、溶血性、血管刺激性等试验资料及文献资料

17．复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文献资料。

18．致突变试验资料及文献资料。

19．生殖毒性试验资料及文献资料。

20 . 致癌试验资料及文献资料。

21．依赖性试资料及文献资料。

22．药代动力学试验资料及文献资料。

新药（化学药品）申报资料项目

第四部分临床资料

23. 供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献的综述。

24. 临床研究计划及研究方案。

25. 临床研究总结资料（包括知情同意书、伦理委员会批准件）。

步骤和要求：
1. 文献调研，写出综述报告和研究方案； 2. 按照《新药审批办法》，提供合成路线、反 应条件、精制方法； 确证结构； 生产中可能产生的杂质、质量标准； 稳定性试验数据； “三废”处理等； 3. 注重应用生物技术。

第二节 药物工艺路线的设计
研究意义：［P.14］
1. 天然药物的全合成或半合成； 2. 具有临床价值的药物尽快进行规模生产； 3. 引进或正在生产品种，工艺路线的改进和革新。

第二节 药物工艺路线的设计
药物结构的剖析：
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物 的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取 相应的设计方法。

药物剖析的方法：
1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应 首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进 而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基 本骨架连接。 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部 位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接 点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。

苯丙酸类抗炎药
（2－芳基丙酸） （α－甲基芳基乙酸） CH
3
CH3
COOH COOH H3C
H3C
布 洛 芬
H3C H COOH Cl
O
酮 洛 芬
CH3
COOH
H3CO
N
s-(+)-萘普生
吡 洛 芬

药物结构的剖析：
化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解 法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为 该药物的关键中间体。 近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代 化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物 设计很有帮助。 合成子（synthon）、切断（disconnection）， 合成砌块等概念。 药物工艺路线设计的主要方法有：
类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟 类推法、光学异构体拆分法等。