阿尔兹海默病临床进展

阿尔兹海默病（AD）是在老年人中引起痴呆的最常见的病因，是一种常见的、伴有渐进性记忆力衰退的神经变性疾病。生物标志物是一种可靠的AD诊断和鉴别其他疾病的指标。通过本课程学习，您将能明确什么是生物标记物，以及各种生物标记物在诊断AD中的作用。

一、阿尔兹海默病概述

世界上报道的第一例AD 患者，其临床表现以进行性、退行性大脑认知

、识别功能障碍为特征，记忆力减退并伴随个性和行为的改变，最终发展为痴呆。

研究发现阿尔兹海默病的大脑具有主要病理特征有，一是在大脑皮质和海马的细胞外形成大量的不溶性的淀粉样蛋白（ß-amyloid ，Aß）沉积 , 成为老年斑主要成份（ senile plaques ， SP ）；二是在大脑皮质和海马的神经元细胞内形成以 tau 蛋白（ tau proteins ）为主要成份的神经原纤维缠结（ neurofibrillary tangle ，NFT ）。另外，还可以看到神经突触的丢失和胶质细胞的炎症反应，神经元的死亡也相继发生。尸检可见大脑明显萎缩、脑室扩大和大脑重量减轻。

该病发病的真正原因至今仍不完全明了，发病机理的理论有很多假说。对其相关发病高风险因子的研究也有很多报道。临床诊断基本是依据国外一些通用指标、相关量表、临床症状、影像学检查等，但 AD 诊断的金标准是尸检。

该病给患者、家属、护理人员和社会健康管理系统造成了很大的负担。虽然整个社会和制药公司投入了大量的科研努力，但是针对这种疾病的治疗方法很少得到患者和医院的认可。临床上面临的问题是：一般较长时间不能确诊，而一旦诊断明确之后患者的认知状况已

经严重受损，确诊后的治疗效果有限，药物逆转的可能性很小；治疗进程缓慢而且缺乏明确的评价指标，而且患者到医院诊治的愿望和治疗的依从性很差。造成这种情况的原因主要是临床上没有针对疾病的早期诊断方法。另外对疾病的进程和药物干预效应的评价指标不清晰，而且由于这种检测远远落后于患者病理上的发生和发展，还严重地影响了药物的开发。临床实践表明，有效的早期诊断方法才是提高临床治疗的关键因素，而生物标志物作为早期诊断的工具是近年来发展最为迅速的研究领域之一。

二、什么是生物标志物

生物标志物是供临床上使用的、能测定现有阿尔兹海默病状态及其变化的生物学的指标。目前用于阿尔兹海默病早期诊断的生物指标包括用生化学方法来检测体液的或大脑活动的测量，或用 MRI 、 PET 测定大脑相关区域体积或代谢变化。

（一）化学生物标志物

可以分为三类：

1. 遗传学标志物：例如 amyloid precursor protein (APP) 、早老蛋白 presenilin-1, and presenilin-2 突变的类型等。根据国际疾病分类第 10 版 ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th revision) ，可以将 AD 分为早发型和晚发型两类， 65 岁以前发病者称为早发型 AD （或常常是家族性 AD ）， 65 岁以后发病者为晚发型 AD （或散发性 AD ），当然也有例外。这两类都与年龄、家族史等危险因素有关。有临床资料表明，早发型 AD 是阿尔兹海默病中较少见类型，占总发病人数比例小于 10 ％。用检测突变基因来预测疾病在罕见的家族型阿尔兹海默病很有价值，但是对于追踪疾病进程或评价药物治疗的干预效果方面基本没有什么用处；遗传学标志物对于最常见的散发性的疾病类型的评价基本也是没有什么作用的。

2. 遗传易感因子：载脂蛋白 e4 等位基因 (APOE)

载脂蛋白（ apolipoproteins ）是一组脂质结合蛋白，在多个器官中都有合成。载脂蛋白 E（ ApoE ）基因是多态性基因，位于第19号染色体上，有三个主要基因亚型， ApoE2 ，ApoE3 ，ApoE4 。通过限制性酶切多肽酶分析的方法，可以确定每一个体的基因型。对阿尔

兹海默病的患者进行尸检发现，ApoE4 基因携带者，其大脑海马组织中的神经变性改变及 Aβ堆积的严重程度较其他基因型携带者都更为显著。针对晚发阿尔兹海默病患者的神经病理研究显示，携带一个或两个 ApoE4 基因的患者大脑皮层和大脑血管中都明显有更多的 Aβ沉积。ApoE 基因型对于散发性阿尔兹海默病是一个很强有力的风险因子，也可以预测早期的阿尔兹海默病患者的临床痴呆的较早的发作。但是，有载脂蛋白 e4 等位基因的存在并不能确认受试者患有阿尔兹海默病，没有载脂蛋白 e4 等位基因的存在也不能排除患有阿尔兹海默病。因此，载脂蛋白 e4 等位基因的测定不能作为散发性阿尔兹海默病的诊断指标。

3. 生物标志物：状态性的指示剂，可以表明在测定的时候受试者患有或者没有阿尔兹海默病；因此，是一种可以检测散发性的阿尔兹海默病（或许也可以适用于对家族型阿尔兹海默病）进行诊断的工具。

（二） ANDI

2004 年美国 NIA 和 NIH 启动一个研究项目是 ADNI ，该研究自 2005 年以来在全美阿尔兹海默病研究范围内投资已经超过 1 亿美元。这项行动计划采用纵向的、多中心方法，以同样标准取得AD 、MCI 和健康对照老年受试者生物标志物数据。开发能确定早期诊断及病程发展指标的最好的方法，希望能识别有高风险的 MCI 前期个体。同时根据临床和生物标志物数据，验证一系列的理论假设。这项研究代表至今以来最具体的努力以开发精确的诊断 AD 生物标志物。

（三）轻度认知功能障碍（ MCI ）

1997 年，Peterson 建立了 MCI 的诊断标准，特指有轻度记忆或认知损害但达不到痴呆的诊断标准，患者与相同年龄和教育程度者比较，存在记忆、学习和注重力障碍，常伴随智能衰退，但总体认知功能和日常生活能力正常。

ADNI 将 MCI 分成早期和晚期，希望能鉴别更早期，甚至临床症状前期。如何将他们从MCI 早期人群中特异性地、准确地分辨出来，是早期诊断阿尔兹海默病的成败关键。ADNI 在