史上最全吡啶化学总结_20200118

Pyridines: from lab to production, ed. Eric F. V . Scriven,

2013, pp. 19-411.

Modern Heterocyclic Chemistry (4 volume set), ed. Julio

Alvarez-Builla, 2011, pp. 1443-1537.

Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2008, pp. 1-306.

参考书目

吡啶化学：性质、反应与合成 以机理学杂环（一）

PYRIDINE Summarized by CDS

吡啶的性质

2 吡啶的反应

3 吡啶的合成

4 吡 啶 药 物

1 2-CDS

3-CDS 吡啶药物

★1840s Anderson首次发现吡啶；

★1877年William Ramsey首次用化学的方法合成了吡啶；

★1882年Hantzsch 吡啶合成法出现；

★1906年Chichibabin吡啶合成法出现；

★具独立吡啶结构的天然产物不多见，但吡啶衍生物如喹啉、异喹啉以及氢化吡啶等在天然产物中却大量存在；

★具独立吡啶结构的药物广泛存在。

吡 啶 药 物

★ 2014年全球销售额TOP25的药物中，具吡啶结构的药物有两个，分别为 诺华公司的甲磺酸伊马替尼和阿斯利康公司的埃索美拉唑。

4-CDS

5-CDS 吡啶药物

★08年上市新药

吡 啶 药 物

★ 09年上市新药

★ 10年上市新药

6-CDS

★11年上市新药

★12年上市新药

★13年上市新药

★14年上市新药

吡啶药物

★15年上市新药(截止到6月份）

10-CDS

￭ 吡啶N 原子sp2杂化轨道上有一对 未成键的孤对电子，故具有一定

的亲核性和碱性，可与酸、烷化剂、酰化剂以及金属离子等相互作用。

￭ 吡啶N 原子与环上的C 原子均以sp2杂化，其轨道相互重叠形成 σ键，构成一个平面六元环。

￭ N 原子和C 原子均有一个未参与杂化的p 轨道，该轨道垂直于环

平面，含一个电子，它们侧面重叠形成一个封闭的大π键，π电子数目为6，符合 4n+2规则，与苯环类似。因此，吡啶具有一定的芳香性。

￭ 若反应发生在2,4位，其共振式形成N+，但该物种极不稳定；由于吡啶HOMO 轨道能量 低于苯环，反应发生在3位时很慢，而当2,4位有供电子基时可促进该反应。

￭ 由于N 原子电负性较大，环上的电子云向N 上偏移，其结果是吡啶环相比于苯环缺电子， 难以发生亲电取代反应。

极不稳定

￭由吡啶共振结构可看出其2,4位尤其缺电子，这一特点与硝基苯类似。

￭因此，吡啶的亲核取代反应易发生在2,4位。

吡啶环上的反应

吡啶侧链上的反应

◆氧代物的生成◆硼代物的生成◆氮代物的生成◆腈代物的生成◆羰代物的生成

◆卤代物的生成◆硫代物的生成

◆烷代物的生成◆烯代物的生成◆炔代物的生成◆芳代物的生成◆吡啶N-O化物

◆烷基侧链

◆氨基侧链◆腈基侧链◆酰基侧链

◆芳基侧链

◆硝基侧链

◆羟基侧链

吡啶环上的反应

◆卤代物的生成

(1)金属-卤素交换

￭主要有两类：①卤素1-金属-卤素2交换，②H-金属-卤素交换。

￭常用的金属强碱有：LDA，LiTMP，TMPMgLi，n-BuLi，s-BuLi，t-BuLi，i-PrMgCl, Mesityl Li等。

￭BuLi，i-PrMgCl常用于类型①进行卤素1-金属交换， LDA，LiTMP，TMPMgLi以及 Mesityl Li多用于类型②进行H-金属交换。

￭其中H-金属-卤素交换一般需要导向基团，金属化作用发生在导向基邻位，分为配位导向型和诱导导向型，配位型可形成较稳定的五元或六元环中间态；诱导型

主要是增强邻位H的酸性。

￭诱导作用

酸性:H3>H4 F,CF3,Cl,CN 为诱导型基团

￭配位作用

Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5483.

酸性:H4>H2 Tetrahedron Lett., 1980, 21, 4137.

Heterocycles., 1993, 35, 151.

￭吡啶N原子导向

外部螯合起主要作用

Org. Lett., 2005, 7, 5457.

内部螯合起主要作用

￭碱的类型及空阻大小也能影响金属化位置。

Eur. J. Org. Chem., 2009, 1781.

该法较为温和，i-PrMgCl

常用作格氏试剂的制备。

Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 2215.

(2)亲电取代

￭此类反应较少,吡啶环上通常要有活化基团。

Synth. Commun., 2009, 39, 215.

(3)亲核取代

￭此类反应通常是将2,4位Cl/Br/NO2直接转化为F；或者将吡啶N-O化物及2,4位羟基活化为离去基团再进行亲核转化；或者将2,4位氨基转化为重氮盐再进行卤代。￭当3位具吸电基团时,反应会相对容易进行。

Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 2720.

NO2和Cl均处于活性位点,但

NO2是比Cl更好的离去基团CN不是个好的离去基团,但为吸

电基，可活化非活性位点的NO2 J. Am. Chem. Soc. , 1959, 81, 2674.

Org. Lett., 2005, 7, 577. Org. Lett., 2005, 7, 577.

Cl处于活性2位,同时又被3位NO2

活化,活性更高，NO2虽是好的离

去基团,但其处于非活化位点

① Cl/Br/NO2