线粒体DNA突变与相关人类疾病

每个细胞所含 DNA 分子数
几千拷贝(多倍体)
Number of DNA molecules per cell 编码基因个数 Number of corded genes 基因密度 Gene density 基因内区 Introns
Several thousand copies (polyploidy)
本文将从以下几个方面对 mtDNA 突变和相关 疾病进行阐述: (1)线粒体的遗传学特征; (2)mtDNA 突变与人类遗传性疾病; (3)体细胞 mtDNA 突变在衰 老和肿瘤中的作用; (4)mtDNA 疾病的诊断与治疗。
1 线粒体遗传学特征
线粒体是人类细胞中除细胞核外唯一具有自身 遗传物质的细胞器。与核基因相比, 线粒体基因组 具有一些显著特征(表 1)[10]。mtDNA分子以多拷贝 的形式存在于线粒体和细胞中, 它们一共编码 7 个 NADH-泛醌还原酶ND亚基(ND1、ND2、ND3、ND4、
第 11 期
陈刚等: 线粒体 DNA 突变与相关人类疾病
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ND4L、ND5 和ND6)、1 个细胞色素b亚基(Cytb)、3 个 细 胞 色 素 c 氧 化 酶 亚 基 (COX Ⅰ 、 COX Ⅱ 和 COX Ⅲ ) 、 2 个 ATP 合 成 酶 亚 基 (ATP6 和 ATP8) 、 2 个 rRNAs(12S和 16S核糖体RNA)和 22 个tRNAs [11, 12]。
链结合机制(复制使用 DNA 聚合酶α和δ) Strand-coupled mechanism that uses polymerases α and δ
大多数基因独立转率
Most genes are transcribed individually
在减数分裂前期, 发生同源基因重组
Each pair of homologues recombines during the prophase of meiosis
收稿日期: 2007−05−25; 修回日期: 2007−09−25 基金项目: 国家自然科学基金项目(编号：30470591), 安徽省自然科学基金项目(编号：050430716)和安徽省“十五”高校学科拔尖人才基金项目
资助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 30470591), the Natural Science Foundation of Anhui Province
2. Shanghai Institute of Microsystem and Information Technology, Chinese Academy of Science, Shanghai 200050, China
Abstract: In the past two decades, it has been found that mitochondrial DNA (mtDNA) mutations are associated with a
线粒体遗体学特征可以概括为 4 个方面, 分别 是: (1)母系遗传; (2)异质性和突变负荷; (3)阈值效应; (4)“瓶颈”和随机分配。
1.1 母系遗传
Giles 等 [13] 对 几 个 欧 洲 家 系 线 粒 体 基 因 进 行 了 单核苷酸多态性分析, 发现mtDNA分子严格按照母 系遗传方式进行传递。母系遗传是指只有母亲能将 其mtDNA分子传递给下一代, 然后通过女儿传播给 后 代 。 Schwartz 等 [14] 在 一 例 线 粒 体 肌 病 (mitochondrial myopathy, MM)患者的肌肉组织mtDNA中发 现一个 2 bp长的缺失突变(位于MTND2 基因)。基因 单倍型分析表明, 这种发生突变的mtDNA分子起源 于患者父亲, 虽然突变可能自发形成于胚胎发生早 期[14]。然而, 随后相关的调查研究都未发现线粒体 父系遗传的痕迹[15,16], 说明父系遗传现象极为罕见。 已有文献报道[17], 在受精过程中, 精子线粒体会被 卵子中泛素水解酶特异性识别而降解, 这一事实很 好地解释了父源性mtDNA不能传播给后代的现象。 如果受精时卵子未能阻止精子中的mtDNA进入 其 中, 那么所形成的受精卵会因发育异常而流 失 [18]。因此, 在对mtDNA突变及相关疾病进行诊断及 遗传学咨询时, 应当视母系遗传为线粒体遗传的基 本法则。
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450 bp/个 450 bp per one 没有 Absent
编码基因占基因组的比重
∼93％
Percentage of coding DNA
遗传密码 Genetic code
相关蛋白 Associated proteins
AUA 编码 Met; TGA 编码 Try; AGA 和 AGG 为终 止密码子 AUA codes for Met; TGA codes for Try; AGA and AGG specify stop codons
All genes on both strands are transcribed as large polycistrons 有证据表明,重组发生在细胞水平, 但尚没有证据 表明重组可发生在人体水平 There is evidence that recombination occurs at a cellular level but little evidence that it occurs at a population level
HEREDITAS (Beijing) 2007 年 11 月, 29(11): 1299―1308 ISSN 0253-9772 www.chinagene.cn
DOI: 10.1360/yc-007-1299
综述
线粒体 DNA 突变与相关人类疾病
陈刚 1,2, 杜卫东 1, 曹慧敏 2
1. 安徽医科大学省部共建教育部重要遗传病基因资源利用重点实验室, 安徽省基因研究重点实验室, 合肥 230032; 2. 中国科学院上海微系统与信息技术研究所, 上海 200050
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HEREDITAS (Beijing) 2007
第 29 卷
念。1988 年, Holt等[6]在一些自发性神经肌肉疾病患 者中发现mtDNA大片段缺失突变。随后, Wallace等 [7]从一种母系遗传性视神经变性疾病(LHON)患者中 发现mtDNA点突变。这些致病性突变的发现标志着 人们开始从分子水平对线粒体疾病进行认识。至今, 已有 250 多种mtDNA点突变和不计其数的mtDNA重 组突变被报道与人类疾病相关[4] (http: //www.mitomap.org)。mtDNA突变和相关疾病在人群 中分布广泛, 例如, 在芬兰每 6 000 人中有 1 人携带 mt-A3243G突变[8], 在英国每 3 500 人中有 1 人患 mtDNA疾病或具有潜在的发病风险[9]。
复制 Replication
转录 Transcription
重组 Recombination
链结合或 D 环机制(复制仅使用 DNA 聚合酶γ)
Strand-coupled or strand-displacement model that only uses DNA polymerase γ
所有基因以多顺反子方式进行
Keywords: mitochondrial diseases; mitochondrial DNA; mutation; diagnosis
线粒体广泛分布于各种真核细胞中, 其主要功 能是通过呼吸链(电子传递链和氧化磷酸化系统)为 细胞活动提供能量, 并参与一些重要的代谢通路, 此外, 线粒体还与活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生及细胞凋亡有关[1~3]。组成线粒体的蛋 白质有 1 000 多种, 除呼吸链复合体蛋白受mtDNA 与核基因双重编码, 其他蛋白均由核基因编码。因
无组蛋白; 与几种蛋白(如 TFAM)形成类核
No histones; but associated with several proteins(for example, TFAM) that form nucleoids
遗传学模式 Mode of inheritance
严格按照母系遗传 Exclusively maternal inheritance
摘要: 在过去的 20 年里, 人们发现线粒体 DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)突变与多种人类疾病相关, 其致病 范围从单器官组织损害到多系统受累。文章目的在于探讨 mtDNA 突变与人类疾病的关系。文章重点论述: (1) 线粒体遗传学特征; (2) mtDNA 突变与人类遗传性疾病; (3)体细胞 mtDNA 突变在衰老和肿瘤中的作用; (4)mtDNA 疾病的诊断和治疗。
wide range of human diseases, from those affecting single organ to those with multi-system involvement. The purpose of this review is to explore the relationship between mtDNA mutations and human diseases. Four aspects are highlighted: characteristics of mitochondrial genetics, mtDNA mutations in human inherited diseases, role of somatic mtDNA mutations in aging and tumor, as well as diagnosis and treatment of mtDNA diseases.
关键词: 线粒体疾病; 线粒体 DNA; 突变; 诊断
Mitochondrial DNA mutations and related human diseases
CHEN Gang1,2, DU Wei-Dong1, CAO Hui-Min2
1. Key Lab of Gene Resource Utilization for Severe Hereditary Diseases of Ministry of Education & Key Lab of Genome Research of Anhui Province, Anhui Medical University, Hefei 230032, China;
表 1 人类线粒体基因组与核基因组的比较[10]
Table 1 Comparison between human mitochondrial and nuclear genomes[10]
大小 Size
特性 Characteristics
16 569 bp
线粒体基因组 Mitochondrial genome
(No. 050430716) and 10th Five-years Science Foundation for Outstanding Scholars in Universities of Anhui Province] 作者简介: 陈刚(1984−), 男, 安徽人, 硕士在读, 研究方向：生物芯片 通讯作者: 杜卫东(1958−), 男, 教授, 博士, 研究方向：线粒体疾病分子生物学。E-mail: weidongdu@hotmail.com
此, mtDNA突变或核基因突变都有可能引起线粒体 功能紊乱[1,4]。
1962 年, Luft等[5]在一位出现代谢亢进但甲状腺 功能正常的年轻妇女的骨骼肌细胞中发现了大量异 常线粒体, 这些线粒体的氧化磷酸化偶联呈松散状 态。于是, 他们提出线粒体疾病(mitochondrial disease, 由线粒体功能紊乱引发的一大类疾病)这一概
~3.3×109 bp
核基因组 Nuclear genome
配子中 23 个(单倍体), 体细胞中 46 个(二倍体) 23 in haploid cells, 46 in diploid cells
20 000~30 000
~40 000 bp/个 ~40 000 bp per one 在多数基因中出现 Frequently found in most genes ~3％
பைடு நூலகம்
通用密码子
The universal genetic code
组蛋白与非组蛋白
Nucleosome-associated histone proteins and non-histone proteins 常染色体和 X 染色体遵循孟德尔遗传法则; Y 染色体为父系遗传 Mendelian inheritance for autosomes and the X chromosome; parternal inheritance for the Y chromosome