抗真菌药物特点(专家版)
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常用抗真菌药物特点
主要内容
作用机制与安全性
作用机制与抗真菌活性
化学结构与抗真菌活性 组织浓度与抗真菌作用 赋形剂与安全性
“作用于细胞壁”的棘白菌素类
比“作用于细胞膜”的唑类和多烯类
更安全吗？
常见致病真菌
念珠菌属
曲霉菌属
隐球菌属
毛霉菌属
镰刀菌属
足放线菌属
真菌细胞结构特点
真菌细胞 细胞膜与细胞壁 甘露聚糖蛋白 β-(1,6)-葡聚糖 β-(1,3)-葡聚糖 几丁质（壳多糖） 细胞膜磷脂双分子层
作用机制
结合真菌细胞膜麦角固醇，导致细胞膜去极化，对蛋白 质和一、二价阳离子通透性增加，导致真菌细胞死亡 直接导致真菌细胞氧化损伤
•
真菌细胞膜
唑类
抑制CYP3A依赖性酶14α-固醇去甲基化酶作用，从而抑 制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏， 而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性 增强和生长抑制
常用抗真菌药物作用位点与安全性总结
抗真菌药物 作用位点
细胞膜： 麦角固醇 细胞内： 细胞膜重要成分麦角固醇合成 路径上的14-α-固醇去甲基酶
结论
人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B 对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差， 抗真菌机制存在一定安全性问题 人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌 机制本身无安全性问题
1. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002, p. 12–23
卡泊芬净治疗增加残留真菌负荷和 血清GM指数：动物试验
• 在侵袭性肺曲霉病动物模型（兔）中，使用卡泊芬净治疗反而增加真菌负荷和血清GM 指数*
对照组 血清GM指数 卡泊芬净 1 mg/kg/d 卡泊芬净 3 mg/kg/d 卡泊芬净 6 mg/kg/d 两性霉素B 1 mg/kg/d
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010 (40th Edition)
第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）
微生物 伊曲康唑 烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 镰刀菌属 足放线病菌： 尖端赛多孢子菌 ++ ++ ++ ± 抗真菌药物 伏立康唑 +++ +++ +++ ++ +++ 棘白菌素类 ++ ++ ++ ± 两性霉素B ++ ++(MIC高) ++ (脂质剂型) ±
β-(1,3)-葡聚糖合成酶 棘白菌素类药物
药物作用前
细胞壁β-(1,3)-葡聚糖耗损
药物作用后
抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶
卡泊芬净等棘白菌素的真正作用位点不在细胞璧， 而是细胞膜上镶嵌的ß(1,3) 葡聚糖合成酶 人体内不含ß(1,3) 葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说是安全的， 其不良反应与其它因素有关。
32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 0.13 0.06 0.03 No
MEC
卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（MEC ）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多 高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲 霉菌丝断裂后的片段
棘白菌素类
细胞壁
上述观点是否正确？
多烯类药物作用机制 （两性霉素B）
两性霉素B 麦角固醇 细胞膜
药物作用前
与麦角固醇结合 作用于细胞膜
药物作用后
细胞膜穿孔 细胞内阳离子漏出
两性霉素B的作用位点：细胞膜上的固醇 它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对麦角 固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而 两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。
麦角固醇
β-(1,3)-葡聚糖合成酶
麦角固醇 合成途径 麦角固醇 角鲨烯
DNA/RNA合成
14-α-固醇去 甲基酶
羊毛固醇
抗真菌药物分类
作用位点 类别
多烯类
药物
两性霉素B 制霉菌素 多马霉素 咪唑类： 酮康唑 克霉唑 益康唑 咪康唑 奥昔康唑 硫康唑 噻康唑 三唑类（一代）： 氟康唑 伊曲康唑 三唑类（二代）： 伏立康唑 泊沙康唑 阿莫罗芬 布替萘芬 萘替芬 特比萘芬 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 • •
抑制麦角 固醇合成
唑类的真正作用位点不在细胞膜， 而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶 人体内不含14-α-固醇去甲基酶，唑类从抗真菌作用机制上说是安全的，其 不良反应与其它因素有关。
棘白菌素类药物作用机制 （卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）
甘露聚糖蛋白 β-(1,6)-葡聚糖 β-(1,3)-葡聚糖 几丁质（壳多糖） 细胞膜磷脂双分子层
王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展 ，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期
第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）
微生物 氟康唑 白色念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 +++ ± +++ +++ +++ 伊曲康唑 +++ ± +++ +++ + +++ 抗真菌药物 伏立康唑 +++ + +++ +++ ++ +++ 棘白菌素类 +++ +++ +++ ++(MIC高) +++ ++(MIC高) 两性霉素B +++ ++ +++ +++ ++ ++
•
烯丙胺类
唑类药物也可抑制哺乳动物细胞CYP450系统依赖性染色 体合成和药物代谢，因此常与其他药物发生临床相关的 药物间相互作用 通过抑制1,3-β葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成。抑 制该酶可导致真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏，从而不能 对抗渗透压力 可通过胞嘧啶透酶转运进入真菌细胞，在胞浆中经胞嘧 啶脱氨酶转化生成5-氟尿嘧啶（5-FU），5-FU可抑制真 菌RNA和DNA合成 通过阻断有丝分裂纺锤体形成，抑制真菌细胞有丝分裂
1. Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):3001–3012 2. Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000
卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验
两性霉素B
伏立康唑 氟康唑 伊曲康唑 卡泊芬净 米卡芬净
细胞膜：
ß(1,3) 葡聚糖合成酶（合成细 胞壁重要成分ß(1,3) 葡聚糖）
人体无ß(1,3) 葡聚糖合成酶，抗真菌 机制本身无安全性问题
主要内容
作用机制与安全性
作用机制与抗真菌活性
化学结构与抗真菌活性 组织浓度与抗真菌作用 赋形剂与安全性
Posaconazole 泊沙康唑(分子量: 700.8)
棘白菌素类
Caspofungin 卡泊芬净(分子量: 1213.4) Micafungin 米卡芬净(分子量: 1292.3) Anidulafungin 阿尼芬净(分子量: 1140.2)
伏立康唑、伊曲康唑的化学结构
Voriconazole 伏立康唑(分子量: 349.3) Itraconazole 伊曲康唑(分子量: 705.6)
葡萄牙念珠菌
新型隐球菌
+
+++
+
+
++
+++
++
-
++
+++
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
• 伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性优 于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类 • 而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强
为什么棘白菌素类对曲霉菌的 抗菌活性相对较弱？
卡泊芬净对曲霉菌的作用机制
• 卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分β1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用 • 在曲霉菌中， β-1,3-D-葡聚糖主要存在于 生长活跃的菌丝尖端和分枝处1 • Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先 破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接 合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持 活力 • 卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的 侵袭性，但不能降低真菌总负荷1
为什么伏立康唑的体外抗真菌活性 优于伊曲康唑？
常用抗深部真菌药物化学结构
多烯类
Amphotericin B 两性霉素B(分子量: 924.1)
嘧啶类
Flucytosine 氟胞嘧啶(分子量: 129.1)
Itraconazole 伊曲康唑(分子量: 705.6)
三唑类
Fluconazole 氟康唑(分子量: 306.3) Voriconazole 伏立康唑(分子量: 349.3)
Kurtz et al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(7):1480–1489.
卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法
卡泊芬净 伊曲康唑 伏立康唑
图3Βιβλιοθήκη Baidu
E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象
主要内容
作用机制与安全性
作用机制与抗真菌活性
化学结构与抗真菌活性 组织浓度与抗真菌作用 赋形剂与安全性
唑类药物作用机制 （氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）
唑类药物 细胞膜 麦角固醇
麦角固醇 合成途径 麦角固醇
药物作用前
唑类药物
14-α-固醇 去甲基酶 羊毛固醇
角鲨烯
药物作用后
毒性固醇
唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14α-固 醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞 膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇 缺乏，而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄 积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制
Ruta等学者1研究显示（具体见后页图），
• 与两性霉素B不同，卡泊芬净不能从兔肺组织中清除曲霉菌丝，不能减轻真菌负 荷。但菌丝破碎后可减轻对血管的侵袭
•
此外，卡泊芬净对菌丝的破坏速度明显低于两性霉素B，因此给曲霉菌丝侵犯血
管留下了更多的时间，结果显示治疗期间卡泊芬净组肺损伤平均分显著高于两 性霉素B组
足放线病菌： 多育赛多孢子菌
-
±
-
±
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌、镰刀菌属和足放线菌属拥有最强的体外抗菌活性
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010 (40th Edition)
•
卡泊芬净对曲霉菌的作用机制带来的结果是：如果宿主免疫细胞无法介入，一 旦停药，破碎的菌丝在适宜的环境下仍可恢复正常形态并重新生长
1. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002, p. 12–23
卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验
本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图 B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍 浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是 1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。
•
真菌细胞壁
棘白菌素类
• DNA/RNA合成 抗代谢药 5-氟胞嘧啶（5-FC）
其他
其他类
灰黄霉素
•
常用抗深部真菌感染药物安全性
种类
多烯类
抗真菌药物
两性霉素B 伏立康唑、氟康唑、伊
作用位点
细胞膜
观点
人也有细胞膜，因
此安全性不佳 人也有细胞膜，因
三唑类
曲康唑
卡泊芬净、米卡芬净
细胞膜
此安全性不佳
人没有细胞璧，因 此安全性良好
2、卤代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基 1、三唑环：抗真菌作用关键部位 3、亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂 溶性，无抗真菌作用
王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展 ，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期
伏立康唑独特的化学结构
伏立康唑
1 3
2
*三唑类药物抗真菌作用位点是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑： 1. 加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强 2. 嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍 3. 嘧啶环上加入一个氟(F)原子：提高在人体内的抗真菌活性
曲霉菌接种后时间（天）
*兔肺曲霉病模型通过气管接种曲霉菌建立，血清GM值以光密度比＞1.5作为阳性标准
Petraitiene R, et al. Antimicrob Agents Chemother. Jan 2002;46(1):12-23.
卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法
卡泊芬净(µg/mL)
主要内容
作用机制与安全性
作用机制与抗真菌活性
化学结构与抗真菌活性 组织浓度与抗真菌作用 赋形剂与安全性
“作用于细胞壁”的棘白菌素类
比“作用于细胞膜”的唑类和多烯类
更安全吗？
常见致病真菌
念珠菌属
曲霉菌属
隐球菌属
毛霉菌属
镰刀菌属
足放线菌属
真菌细胞结构特点
真菌细胞 细胞膜与细胞壁 甘露聚糖蛋白 β-(1,6)-葡聚糖 β-(1,3)-葡聚糖 几丁质（壳多糖） 细胞膜磷脂双分子层
作用机制
结合真菌细胞膜麦角固醇，导致细胞膜去极化，对蛋白 质和一、二价阳离子通透性增加，导致真菌细胞死亡 直接导致真菌细胞氧化损伤
•
真菌细胞膜
唑类
抑制CYP3A依赖性酶14α-固醇去甲基化酶作用，从而抑 制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏， 而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性 增强和生长抑制
常用抗真菌药物作用位点与安全性总结
抗真菌药物 作用位点
细胞膜： 麦角固醇 细胞内： 细胞膜重要成分麦角固醇合成 路径上的14-α-固醇去甲基酶
结论
人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B 对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差， 抗真菌机制存在一定安全性问题 人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌 机制本身无安全性问题
1. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002, p. 12–23
卡泊芬净治疗增加残留真菌负荷和 血清GM指数：动物试验
• 在侵袭性肺曲霉病动物模型（兔）中，使用卡泊芬净治疗反而增加真菌负荷和血清GM 指数*
对照组 血清GM指数 卡泊芬净 1 mg/kg/d 卡泊芬净 3 mg/kg/d 卡泊芬净 6 mg/kg/d 两性霉素B 1 mg/kg/d
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010 (40th Edition)
第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）
微生物 伊曲康唑 烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 镰刀菌属 足放线病菌： 尖端赛多孢子菌 ++ ++ ++ ± 抗真菌药物 伏立康唑 +++ +++ +++ ++ +++ 棘白菌素类 ++ ++ ++ ± 两性霉素B ++ ++(MIC高) ++ (脂质剂型) ±
β-(1,3)-葡聚糖合成酶 棘白菌素类药物
药物作用前
细胞壁β-(1,3)-葡聚糖耗损
药物作用后
抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶
卡泊芬净等棘白菌素的真正作用位点不在细胞璧， 而是细胞膜上镶嵌的ß(1,3) 葡聚糖合成酶 人体内不含ß(1,3) 葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说是安全的， 其不良反应与其它因素有关。
32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 0.13 0.06 0.03 No
MEC
卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（MEC ）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多 高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲 霉菌丝断裂后的片段
棘白菌素类
细胞壁
上述观点是否正确？
多烯类药物作用机制 （两性霉素B）
两性霉素B 麦角固醇 细胞膜
药物作用前
与麦角固醇结合 作用于细胞膜
药物作用后
细胞膜穿孔 细胞内阳离子漏出
两性霉素B的作用位点：细胞膜上的固醇 它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对麦角 固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而 两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。
麦角固醇
β-(1,3)-葡聚糖合成酶
麦角固醇 合成途径 麦角固醇 角鲨烯
DNA/RNA合成
14-α-固醇去 甲基酶
羊毛固醇
抗真菌药物分类
作用位点 类别
多烯类
药物
两性霉素B 制霉菌素 多马霉素 咪唑类： 酮康唑 克霉唑 益康唑 咪康唑 奥昔康唑 硫康唑 噻康唑 三唑类（一代）： 氟康唑 伊曲康唑 三唑类（二代）： 伏立康唑 泊沙康唑 阿莫罗芬 布替萘芬 萘替芬 特比萘芬 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 • •
抑制麦角 固醇合成
唑类的真正作用位点不在细胞膜， 而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶 人体内不含14-α-固醇去甲基酶，唑类从抗真菌作用机制上说是安全的，其 不良反应与其它因素有关。
棘白菌素类药物作用机制 （卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）
甘露聚糖蛋白 β-(1,6)-葡聚糖 β-(1,3)-葡聚糖 几丁质（壳多糖） 细胞膜磷脂双分子层
王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展 ，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期
第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）
微生物 氟康唑 白色念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 +++ ± +++ +++ +++ 伊曲康唑 +++ ± +++ +++ + +++ 抗真菌药物 伏立康唑 +++ + +++ +++ ++ +++ 棘白菌素类 +++ +++ +++ ++(MIC高) +++ ++(MIC高) 两性霉素B +++ ++ +++ +++ ++ ++
•
烯丙胺类
唑类药物也可抑制哺乳动物细胞CYP450系统依赖性染色 体合成和药物代谢，因此常与其他药物发生临床相关的 药物间相互作用 通过抑制1,3-β葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成。抑 制该酶可导致真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏，从而不能 对抗渗透压力 可通过胞嘧啶透酶转运进入真菌细胞，在胞浆中经胞嘧 啶脱氨酶转化生成5-氟尿嘧啶（5-FU），5-FU可抑制真 菌RNA和DNA合成 通过阻断有丝分裂纺锤体形成，抑制真菌细胞有丝分裂
1. Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):3001–3012 2. Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000
卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验
两性霉素B
伏立康唑 氟康唑 伊曲康唑 卡泊芬净 米卡芬净
细胞膜：
ß(1,3) 葡聚糖合成酶（合成细 胞壁重要成分ß(1,3) 葡聚糖）
人体无ß(1,3) 葡聚糖合成酶，抗真菌 机制本身无安全性问题
主要内容
作用机制与安全性
作用机制与抗真菌活性
化学结构与抗真菌活性 组织浓度与抗真菌作用 赋形剂与安全性
Posaconazole 泊沙康唑(分子量: 700.8)
棘白菌素类
Caspofungin 卡泊芬净(分子量: 1213.4) Micafungin 米卡芬净(分子量: 1292.3) Anidulafungin 阿尼芬净(分子量: 1140.2)
伏立康唑、伊曲康唑的化学结构
Voriconazole 伏立康唑(分子量: 349.3) Itraconazole 伊曲康唑(分子量: 705.6)
葡萄牙念珠菌
新型隐球菌
+
+++
+
+
++
+++
++
-
++
+++
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
• 伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性优 于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类 • 而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强
为什么棘白菌素类对曲霉菌的 抗菌活性相对较弱？
卡泊芬净对曲霉菌的作用机制
• 卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分β1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用 • 在曲霉菌中， β-1,3-D-葡聚糖主要存在于 生长活跃的菌丝尖端和分枝处1 • Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先 破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接 合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持 活力 • 卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的 侵袭性，但不能降低真菌总负荷1
为什么伏立康唑的体外抗真菌活性 优于伊曲康唑？
常用抗深部真菌药物化学结构
多烯类
Amphotericin B 两性霉素B(分子量: 924.1)
嘧啶类
Flucytosine 氟胞嘧啶(分子量: 129.1)
Itraconazole 伊曲康唑(分子量: 705.6)
三唑类
Fluconazole 氟康唑(分子量: 306.3) Voriconazole 伏立康唑(分子量: 349.3)
Kurtz et al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(7):1480–1489.
卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法
卡泊芬净 伊曲康唑 伏立康唑
图3Βιβλιοθήκη Baidu
E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象
主要内容
作用机制与安全性
作用机制与抗真菌活性
化学结构与抗真菌活性 组织浓度与抗真菌作用 赋形剂与安全性
唑类药物作用机制 （氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）
唑类药物 细胞膜 麦角固醇
麦角固醇 合成途径 麦角固醇
药物作用前
唑类药物
14-α-固醇 去甲基酶 羊毛固醇
角鲨烯
药物作用后
毒性固醇
唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14α-固 醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞 膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇 缺乏，而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄 积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制
Ruta等学者1研究显示（具体见后页图），
• 与两性霉素B不同，卡泊芬净不能从兔肺组织中清除曲霉菌丝，不能减轻真菌负 荷。但菌丝破碎后可减轻对血管的侵袭
•
此外，卡泊芬净对菌丝的破坏速度明显低于两性霉素B，因此给曲霉菌丝侵犯血
管留下了更多的时间，结果显示治疗期间卡泊芬净组肺损伤平均分显著高于两 性霉素B组
足放线病菌： 多育赛多孢子菌
-
±
-
±
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌、镰刀菌属和足放线菌属拥有最强的体外抗菌活性
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010 (40th Edition)
•
卡泊芬净对曲霉菌的作用机制带来的结果是：如果宿主免疫细胞无法介入，一 旦停药，破碎的菌丝在适宜的环境下仍可恢复正常形态并重新生长
1. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002, p. 12–23
卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验
本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图 B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍 浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是 1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。
•
真菌细胞壁
棘白菌素类
• DNA/RNA合成 抗代谢药 5-氟胞嘧啶（5-FC）
其他
其他类
灰黄霉素
•
常用抗深部真菌感染药物安全性
种类
多烯类
抗真菌药物
两性霉素B 伏立康唑、氟康唑、伊
作用位点
细胞膜
观点
人也有细胞膜，因
此安全性不佳 人也有细胞膜，因
三唑类
曲康唑
卡泊芬净、米卡芬净
细胞膜
此安全性不佳
人没有细胞璧，因 此安全性良好
2、卤代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基 1、三唑环：抗真菌作用关键部位 3、亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂 溶性，无抗真菌作用
王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展 ，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期
伏立康唑独特的化学结构
伏立康唑
1 3
2
*三唑类药物抗真菌作用位点是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑： 1. 加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强 2. 嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍 3. 嘧啶环上加入一个氟(F)原子：提高在人体内的抗真菌活性
曲霉菌接种后时间（天）
*兔肺曲霉病模型通过气管接种曲霉菌建立，血清GM值以光密度比＞1.5作为阳性标准
Petraitiene R, et al. Antimicrob Agents Chemother. Jan 2002;46(1):12-23.
卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法
卡泊芬净(µg/mL)