浅谈影响固体制剂稳定性的因素及提高方法

参考文献 ［１］陈康颐．现代法医学［Ｍ］． 复旦大学出版社， ２００４．１４３０． ［２］中 华 人 民 共 和 国 药 典 一 部［Ｓ］．化 学 工 业 出 版 社 ， ２００５ 年 版 ， 附 录 ＩＣ． ［３］谭 燕 珍 ． 益 气 维 血 颗 粒 的 稳 定 性 研 究 ［Ｊ］． 医 药 世 界 ， ２００６， ８ （ ６） ： ７５１． ［４］谭燕珍，杨业清， 浅谈以血补血之科学 性［Ｊ］．新 中 医 ， １９９４， ２６（ １０） ： ２５３．
并包衣，其稳定性较好。
６０℃即分解。
２．２．２ 包衣 这是最常采用的包衣措施。目前薄膜衣应用较 ２．５ 改善包装 对于水分敏感的药物，可采用防潮包装；对
广。如聚甲基丙烯酸树脂乳胶薄膜和羟丙基纤维素薄膜，抗 光敏感的药物，可采用遮光包装。同时，还可提高包装材料
潮性能均较好。
（如玻璃、塑料、铝箔等）的质量，以防药物与包装材料的相
吸附或化学吸附，药物被吸附在赋形剂表面上，因而影响其 著提高。例如：单甘氨酸乙酰水杨酸钙在水中溶解度较大，
稳定性。 １．６ 药 物 与 药 物 的 相 互 作 用 当两种或多种固体药物混合 在一起时，有时会发生相互作用，引起物理变化或化学变 化。物理变化主要表现为共熔现象；化学变化一般是一种药 物使另一种药物降解失效或变色。两种固体药物的相互作
逐渐达到平衡，即残余量逐渐达到恒定值（约 ６５％）。 １．３ 水分 水是许多化学反应的必要媒介，大多数药物的分 解没有水就难以进行。水解当然有水参与。不少药物氧化也 要有水参与才容易进行。
对固体药物稳定性有影响的水分包括空气中的水分和 药物本身的水分。 １．３．１ 空气中的水分、此水分以湿度表示 湿度对固体药物 稳定性的影响很大。一般是分解速率随湿度的增大而增大。 １．３．２ 固体药物本身所含的水分 例如，将氨苄青霉素放在 一定相对湿度的环境下暴露一定时间，以制备含不等水分 的样品，然后立即定量装入安瓿，恒温放置，定时取样测含 量。结果表明，氨苄青霉素的含水量大，稳定性显著降低。
羟基喹啉，氨苄比林，水杨胺等制粒压片，可显著延缓它们 解时若产生液相，则速率常数的对数与药物熔点的倒数成
的变色。
正比。故在系列有关药物中，熔点越高者越稳定。例如，青霉
２．２ 改变生产工艺
素的衍生物中，青霉素 Ｇ 钾盐的熔点为 ２１５℃，在 １００℃下 ４
２．２．１ 直接压片 如维生素 Ｃ 用微晶纤维素和乳糖直接压片 天几无分解；而普鲁卡因青霉素 Ｇ 的熔点为 １０６℃，加热至
经长时间贮存试验，或在高温、高湿或光照下进行超常加速 试验［３］，比较其结果，然后，确定选用哪种材料，在一般情况
２．３ 改变剂型 如将某些不稳定药物的片剂改制成膜剂，可 下，易受水解或吸潮的药物，用能防止水气透过的材料；对
提高其稳定性，因为膜材料，如聚乙烯醇，有包复作用。硝酸 光敏感的药物，用遮光材料；易氧化的药物，除注意选择包
甘油片剂不够稳定，但制成膜剂则较稳定。
装材料外，还应小包装，甚至单剂量熔封于充 ＣＯ２ 或 Ｎ２ 气
２．４ 制成稳定的衍生物 对化学稳定性较差的药物，如果制 体的容器中。
成盐类，酯类等，或改变结构，则能成为稳定性高的药物［２］。
但改变结构时必须考虑药物的生理活性或毒性有无变化。
参考文献
２．４．１ 制 成 盐 类 许多酯类和酰胺类生物碱游离状态易水 解，制成盐类后稳定性提高。如阿托品和硫酸所成的盐，匹 鲁卡品和硝酸所成的盐，麦角新碱和马来酸所成的盐等，都 比游离碱的稳定性更高。
也有赋形剂所含的水分影响主药的稳定性。例如，含乳 糖的维生素 Ａ 醋酸酯片，乳糖所含的水分对维生素 Ａ 醋酸 酯的稳定性有影响。温度和水分是影响固体药物稳定性的 两个主要因素，它们往往共同影响稳定性。 １．４ 光 药物对光的稳定性与结构有关，多数固体药物对光 不稳定。例如，具有酚基的药物，具有共轭双键的药物，含不 饱和键较多的油脂，吩噻嗪类药物，利血平，维生素 Ｂ２ 等，均 对光很敏感。含卤素的化合物，如 ＫＩ，ＫＨＩ３ 等，也易光解。 １．５ 赋形剂 赋形剂对固体药物分解速率影响较复杂，不少
为血红素是由原卟啉与铁离子结合形成的产物，在血红素
１０４
中国医疗前沿 ２００７ 年 ５ 月 第 ２ 卷第 １０ 期 Ｃｈｉｎａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ， Ｍａｙ ２００７，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１０
情况下固体药物与赋形剂之间发生相互作用，即通过物理
一些不稳的药物制成复盐或络合物后，其稳定性可显
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
（接 ７７ 页）保持正常的情况下随时调整滴速。（２）患者卧床 ４ 讨论
休息，减少肺循环血量。（３）密切观察咯血量的变化。（４）半
酚妥拉明违抗肾上腺素药中 α受体阻断剂，静脉给能
流质饮食。
使血管舒张，血压下降，肺动脉压和周围阻力降低。血管舒
物内部的水分。
定。若将芳氨基酰胺化，制成对苯甲酰胺水杨酸，则稳定性
例如，用二氧化硅作清除剂来提高阿司匹林片剂的稳 提高。
定性，含二氧化硅 ３０％的清除剂稳定性最大。
２．４．４ 制成高熔点衍生物 对热不稳定的固体药物，有时可
羧甲基纤维素可作为微量金属的清除剂，它与硫酸－ ８－ 制成稳定的高熔点衍生物。在低于正常熔点的温度，药物分
２ 提高固体制剂化学稳定性的方法
化，若制成苯甲酸酯，疗效与维生素 Ｃ 相同，但稳定性则大
２．１ 加 入 清 除 剂 用某些吸水性较强的物质与易水解的固 为提高。
体药物混合制片，由于吸水剂吸去药物所吸附的水，因而提 ２．４．３ 制成酰胺 一些具有不稳定功能基的化合物，可以酰
高了易水解的固体药物的稳定性。吸水剂的作用是清除药 胺化，以提高稳定性。如对氨基水杨酸易脱羧、氧化，极不稳
３ 结果
张的原理：部分是阻断 α受体的结果，部分是对血管的直接
２ 例患者通过酚妥拉明 １０ｍｇ 静滴，１ 次／日，连用 ３ 天 舒张作用，因此我们采用酚妥拉明静滴来降低肺动脉压，从
后，咯血量大幅度下降，减少 ２／３，次日用药后，仅痰中带少量 而达到止血的作用，收到良好的效果，但在治疗过程中应密
血丝，第三次用药后症状完全消失，一例双肺湿罗音未完全 切观察血压、心率、防止血压急骤下降，心率加快，以及血压
３．牡丹江市第一医院， 黑龙江牡丹江 １５７０１１）
【摘要】 固体药物制剂稳定性直接关系到药品质量与疗效， 对制剂的质量要求， 应首先是有效和安全， 而安全有效又必
须稳定， 提高固体制剂稳定性尤为重要。现从药物结构、温度、水分、光、赋形剂、药物与药物的相互作用、加入清除剂、改变
生产工艺、制成微胶囊、制成包合物 、改变剂型、制成稳定的衍生物、制成盐类、制成酰胺、制成高熔点衍生物、改善包装等方
中国医疗前沿 ２００７ 年 ５ 月 第 ２ 卷第 １０ 期 Ｃｈｉｎａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ， Ｍａｙ ２００７，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１０
１０３
浅谈影响固体制剂稳定性的因素及提高方法
倪丹蓉 １， 吴宝祥 ２， 李晓华 ３
（ １．牡丹江医学院， 黑龙江牡丹江 １５７０１１；２．牡丹江市药品检验所， 黑龙江牡丹江 １５７０１１；
用类脂质体包衣可保护对酸不稳定的抗生素，同时也 互作用。
改善其口服效果。例如青霉素 Ｇ 钾盐用胆固醇，胆甾醇乙酸
包装材料对固体药物的稳定性相当重要。选用包装材
酯或 β－ 谷甾醇包衣后，有明显的抗酸保护作用。
料时，最好通过装样试验，即将固体药物装于包装材料中，
２．２．３ 制成微胶囊 将药物制成微胶囊后再压片。 ２．２．４ 制成包合物 用环湖精。
血红素及血红素铁制剂的开发利用，为防治缺铁性贫 法简便、可靠，有利于产品质量的控制。
血提供了一个新型高效的补铁剂，机体对血红素铁的吸收 率高，在机体缺铁的情况下其吸收率可高达 ３５％［４］。
血怡颗粒的制备是用冰醋酸法从食用猪血中提取血红 素，血红素富含血红素铁，本制备工艺提取的血红素纯度为 ９０％以上，铁含量约为 １０％。在质量控制方面，血红素的鉴别 方法是参照法医学血红素的检验方法，血红素的含量测定 是根据它于 ５７５ｎｍ 处有吸收峰而设计，血红素对照品氯化 血红素是美国 ｓｉｇｍａ 公司从牛血中纯化。铁的含量测定是因
少于 ６ｍｇ。结果批号为 ２００６０８２６、２００６０８２８、２００６０８３０ 铁含 这样就能正确测定铁的含量。采用冰醋酸法从猪血中提取
量分别为标示量 １０２．６％、１０２．３％、１０３．６％。
血红素是目前先进可行的提取方法，用此方法提取的血红
４ 讨论
素纯度高质量稳定。采用分光光度法测定血红素的含量，方
面分别论述影响和提高固体药物制剂稳定性的因素， 以便在今后的工作中得以借鉴。
【关键词】 固体制剂；药物结构；清除剂； 微胶囊；衍生物；高熔点衍生物
【中图分类号】 Ｒ９４４．２
【文献标识码】 Ａ
【文章编号】 １６７３－ ５５５２［２００７］０５－ １０３－ ０２
固体药物制剂稳定性直接关系到药品质量与疗效，对 制剂的质量要求，应首先是有效和安全，而安全有效又必须 稳定，药物变质往往引起含量下降，则有效性降低。同时会 产生毒性或刺激性增大的后果，从而导致安全性下降。由此 可见，提高固体制剂稳定性尤为重要。笔者就此问题谈几点 粗浅看法，仅供同仁参考。
青霉素钙盐吸潮性大，稳定性低；其钠盐吸潮性比钙盐 小，稳定性较高；钾盐吸潮性比钠盐小，稳定性高。
［１］赵 海 燕 ， 于 佳．关 于 防 止 中 药 干 浸 膏 的 固 体 制 剂 吸 湿 方 法 的 探 讨［Ｊ］．黑龙江医药， ２００５， ５： ３６６． ［２］李维凤， 牛晓峰， 侯 芹， 等．β－ 环糊精包合白术挥发 油 的 工 艺 研 究［Ｊ］．中国中药杂志， ２００５， ３０（ １２） ： ９４０－ ９４１． ［３］蔡 荣． 固体制剂药品包装的选择和要求［Ｊ］．上海包装， ２００６（ ６） ： ２０－ ２１．
消失，为支气管扩张，囊变后痰液潴留造成固定型罗音所致。 下降后反射!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
至刻度，摇匀，放置 １０ 分钟，照分光光度法在 ４５６ｎｍ 波长处 中铁被卟啉环包围，其含量不能直接测定，所以采用硝酸和
测定吸收度，计算，即得。血怡颗粒每包（１０ｇ）含铁（Ｆｅ）不得 过氧化氢使卟啉环彻底氧化，铁被释放出来以游离态存在，
不吸湿且稳定，含游离水杨酸 ０．２％的产品在 ２５℃贮存 １ 年 或 ５０℃贮存 ５ 天，游离水杨酸仅增加 ０．０３％。 ２．４．２ 制 成 酯 维生素 Ａ 和 Ｅ 都不稳定，成醋酸酯后，稳定 性就提高。羧苄青霉素（Ⅰ）的稳定性差，但成苯（Ⅱ）后，稳 定性提高。
用，绝大多数都是吸湿后引起的。
维生素 Ｃ 具有烯二醇结构，还原性强，在空气中极易氧
１ 影响固体制剂化学稳定性的因素
１．１ 药物结构 固体药物有晶体如无定形，其稳定性与晶格 强度密切相关。由于晶体内的分子间力小于化学键力，所以 有时在分解之前发生液化。一般规律是在液相中的分解速 率大于固相中的分解速率。而液化的难易又与熔点有关，所 以熔点与固体药物的稳定性密切相关，也是粗略衡量稳定 性的一个指标。有些药物的热分解先发生在固体表面的一 层液相内，液相是在低于此熔点 Ｔｍ 的某一温度 Ｔｄ 形成的。 药物在液态的分解速率常数 Ｋ 与液体的相对量 （摩尔分数 Ｘ）成正比。 １．２ 温 度 固 体 药 物 的 分 解 速 率 与 温 度 的 关 系 仍 符 合 Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ 指数规律。但有些固体药物分解时能达到平衡，则 不能用 Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ 规律［１］。例如，杆菌肽片剂的热分解，分解 ［作 者 简 介］ 倪 丹 蓉 （ １９７０－ ） ， 女 ， 硕 士 ， 吉 林 大 学 药 学 院 毕 业。主要研究方向： 药物分析。