中心静脉导管相关纤维蛋白鞘研究进展

中心静脉导管相关纤维蛋白鞘研究进展

段青青张丽红王保兴*

每年有数百万例中心静脉导管被用于急性和慢性病的治疗。导管的通畅性对于终末期肾病患者的血液透析治疗，恶性肿瘤的营养支持与化疗，及其他需要长期静脉治疗的患者具有重要意义。研究已证实，所有类别的中心静脉通路装置，包括有皮下隧道和没有皮下隧道的导管，皮下埋植及由周围静脉插入的中心静脉导管，其中心静脉内都有导管周围覆盖物，即纤维蛋白鞘形成[1-3]。目前我国终末期肾病血液透析的患者中，临时中心静脉导管、带cuff的中心静脉导管均已广泛使用。在等待动静脉内瘘成熟的透析患者，以及不能建立有效动静脉内瘘的透析患者，中心静脉插管成为患者赖以生存的惟一通路[4,5]。导管周围纤维蛋白鞘已经成为影响导管功能的主要因素之一。本文旨在将纤维蛋白鞘的发生、发展、并发症、组织病理学、诊断及处理办法进行基本概述。

一、发现与命名

早在20世纪中期锁骨下静脉和颈内静脉插管刚开始用于静脉补液时，就有对导管表面组织样膜状覆盖物的报道[6]。1964年有人首次对这种膜状覆盖物进行了描述[7]。此后，这种膜状覆盖物先后被描述为纤维蛋白套[8,9]、纤维蛋白鞘[10]、，纤维血栓套[11]，套袖[12]等名称。目前被广泛认可的命名为纤维蛋白鞘。

纤维蛋白鞘是包裹于中心静脉导管表面，由细胞成分和非细胞成分组成的膜状物。它起始于导管与静脉壁的接触点，并与静脉壁紧密相联，即使导管拔出也不易被移除。据报道在首次置管发生管路功能障碍的患者中，由纤维蛋白鞘引起的在置管一周约占1.3%[13]，平均跟踪调查约98天后占76% [14]。

对中心静脉临时导管和带cuff的中心静脉导管，进行管路后撤静脉造影，证实纤维蛋白鞘的发生率为76%[14,15]，但是动物实验研究证实，在置管一周后其发生率可达100%[12]。

二、并发症

尽管纤维蛋白鞘的发生率可达到100%，但大多数情况没有临床症状。有研究报道，导致拔管的最主要原因为感染(30%)、透析血流量低（30%）及其他血管通路的应用（30%）。这项研究

作者单位：050051 石家庄，河北医科大学第三附属医院肾内科张丽红和段青青对本文有同等贡献，为共同第一作者

通信作者：王保兴050051 石家庄，河北医科大学第三附属医院肾内科

中68%的管路进行了静脉造影，证实76%形成了纤维蛋白鞘[14]。纤维蛋白鞘可以导致血栓形成、管路功能障碍、继发感染，最终导致导管拔除及拔除后肺栓塞。

在有纤维蛋白鞘形成的患者中，有24%的患者证实有纤维蛋白鞘相关性血栓形成[14]。血栓易形成的位置有：静脉导管插入处，静脉壁和导管摩擦的集中点，导管尖部接触的静脉壁和导管经过静脉呈锐角的部分[16,17]。2001的一项研究认为有三种导管相关血栓，第一种为网状血栓（mesh-like thrombus meshlike thrombus），它多在导管插入点处的静脉壁和导管之间生长，7天后开始转变为由细胞成分和胶原成分组成的纤维蛋白鞘;第二种为未机化的血栓(nonorganized form of thrombus)，它起始于纤维蛋白鞘的远端部位，未与静脉壁接触，在组织病理学成分上与静脉壁也不连续，被认为是鞘相关血栓(sleeve-related thrombus)，不含有平滑肌细胞。这种血栓认为与鞘连接不够紧密，可在拔管时脱落;第三种为附壁血栓（mural thrombi），它存在于导管尖端周围的静脉壁上，经过机化，与静脉壁融和为一体，造成静脉管壁增厚、狭窄[18]。血栓形成可造成管路堵塞，导致引血及回血均困难。附壁血栓的机化也可造成中心静脉狭窄，导致插管位点的丧失。

纤维蛋白鞘包裹导管，形成一个单向机械活瓣[19]，造成引血时入口被鞘封闭，难以抽出，回血时出口被血流冲开，可顺利进入，严重影响了血液透析血流量。

纤维蛋白鞘及其相关血栓均可增加细菌增殖的机会，导致感染率增加，严重影响管路的通畅性和使用寿命[20,21]。有研究已证实鞘是细菌聚集增殖的发源地[22]。

在导管移除的过程中，纤维蛋白鞘多数仍然紧密连接在导管插入部位的静脉壁，但是有些情况下，粘附在纤维蛋白鞘上的血栓或纤维蛋白鞘本身脱落，进入血液循环。Brismar[11]对60名患者进行导管拔除过程中的静脉造影时发现，有3例患者经肺闪烁显像显示了肺栓塞。Rockoff[23]也报道过一名1岁婴儿在中心静脉插管拔除后出现致死性肺栓塞。

三、组织病理学

纤维蛋白鞘于置管24小时后在导管和静脉壁接触点开始形成，然后沿管壁延伸，达到管壁全长约需要5-7天的时间[8,12]。关于纤维蛋白鞘的组织病理学成分，是一个存在争议的问题。

早在1971年，一篇对55名锁骨下静脉插管患者尸体解剖的研究，首次对纤维蛋白鞘的组织病理学成分进行了报道[8]。该篇文章认为其组成成分主要为血液中纤维蛋白的沉积，强调没有内皮化和组织化的证据。随后有一些相关短期研究支持该观点[19,10,22,24]。进入19世纪90 年代对该问题又有了一系列新的实验研究。

1995年对52只大鼠的研究报道，所有导管的血管内部分表面都有鞘形成，由内皮细胞、平

与静脉穿刺点处血管自身的内皮细胞层相连续[25]。

1996年O’Farrell 等人[26]对15只大鼠进行硅树脂导管颈静脉插管。应用HE染色，masson’s trichrome染色及PTAH染色。发现早期在静脉导管插入点形成红色血栓，其中含有纤维蛋白成分；7天后，血栓开始部分机化；60天后血栓完全机化，成为成熟的鞘，由大量纺锤样成纤维细胞和胶原蛋白组成，不含有纤维蛋白成分，是一种致密的、半透明的纤维结缔组织。

1998年Xiang DZ等人[12]对123只大鼠颈静脉插管的观察研究。认为鞘是由平滑肌细胞和胶原蛋白为主体，由内皮细胞覆盖表面，沿导管壁向远端生长的纤维结缔组织。随时间延长，鞘中平滑肌细胞逐渐减少，平滑肌细胞由合成型逐渐转化成功能型，内皮细胞由立方活跃型，逐渐转化为扁平静止型，胶原蛋白逐渐增多。该研究强调平滑肌细胞迁移是鞘形成的关键步骤。认为鞘是一种结构稳定的组织，不会被血流和机体的纤溶系统破坏。2001年该研究组对兔子的实验也支持以上观点[18]。

2000年Suojanen等人[27]应用经股静脉纤维蛋白鞘剥除术，活体剥除了8位患者的10例管周组织。HE染色示所有标本均含嗜伊红组织和不等量的炎细胞，部分含纤维组织，内皮细胞。该实验是对唯一对人类活体纤维蛋白鞘的病理学研究，但其标本例数较少，没有进行免疫组织化学染色及电镜观察，具有一定的局限性。

2006年对8只猪超声介导下颈静脉硅树脂插管的研究显示，鞘主要由内皮细胞、平滑肌细胞和胶原蛋白组成。并且随着插管时间的延长，鞘中细胞成分逐渐减少，胶原蛋白逐渐增加，内皮细胞层覆盖在鞘表面，与插入点静脉壁逐渐融合[28]。该研究是对大型哺乳动物的研究，与人类更为接近，但标本例数较少。

四、形成机理

目前国内外对纤维蛋白鞘的形成机制还没有定论，但普遍认为导管相关血栓可能是其形成的基础。

对于纤维蛋白鞘的形成过程，目前主要存在两种观点。第一种观点认为，纤维蛋白鞘是经过血液中的蛋白沉积，继发血栓，血栓机化的过程而形成，其本质就是机化的血栓。当异物暴露在血液中，其表面会迅速形成一层厚100nm的蛋白层，这些蛋白可吸附血小板和白细胞，并增强白细胞的吸附功能，促进炎性介质的释放[29]。也有文章指出暴露在血液中的异物会直接激活凝血系统，使其表面沉积纤维蛋白原和纤维蛋白，随后血小板粘附形成血小板小梁作为支架，继而内源性凝血系统被激活，血栓形成[30]。纤维蛋白鞘的形成与导管材料对血浆蛋白，血小板的吸附性，对内源性凝血途径的激活能力及引起机体炎症反应的程度均有关系。第二种观点认为导管相关纤维蛋白鞘的形成是静脉壁对导管成分和相关血栓的一种生物学反应，强调静脉壁