细菌耐药突变选择窗理论的研究与应用

・综　述・

细菌耐药突变选择窗理论的研究与应用

刘同华1,邢　茂13,宋光伟1,王　涵2

(1.第三军医大学新桥医院药剂科,重庆400037;2.重庆医科大学药学院药理学教研室,重庆400016)

[摘　要]　突变选择窗理论是抗菌药物防耐药变异领域的一个新概念。本文围绕细菌耐药突变选择窗的理论,对其基本概

念、原理、与最低抑菌浓度(MIC )理论的区别,以及在抗菌药物治疗和新药研发中的应用作全面综述,并讨论其局限性。为临床上力求在控制感染的同时降低耐药突变菌株的选择性扩增提供了新的思路。

[关键词]　抗药性,细菌;突变选择窗;防突变浓度;诱变力试验

[中图分类号]　R 978.1 [文献标识码]　A [文章编号]　167122838(2009)0120009204

Study and application of the mutant selection window theory of bacterial resistance to antimicrobials

L IU Tong 2hua 1,XIN G Mao 13,SON G Guang 2wei 1,WAN G Han 2(1.Department of Pharmacy ,Xinqiao Hospital ,Third Mili 2tary Medical University ,Chongqing 400037,China ;2.Department of Pharmacology ,School of Pharmacy ,Chongqing Medical University ,Chongqing 400016,China )

[ABSTRACT ]　Mutant selection window (MSW )hypothesis is a new concept in the domain of antibiotic 2resistant mutant pre 2vention.In this review ,the basic concepts ,principles of MSW ,difference f rom minimal inhibitory concentration (MIC )theory and application in antimicrobial treatment and the new medicine research are summarized.The limitation of MSW hypothesis is also discussed.This new theory offers opportunities for antimicrobial treatment and infection control while also restricting the emergence of antimicrobial resistance.

[KE Y WOR DS]　drug 2resistance ,bacterial ;mutant selection window ;mutant prevention concentration ;mutagenicity test

[Pharm Care &Res ,2009,9(1):9212]

[基金项目]　重庆市自然科学基金计划项目(No.CSTC 2006BB5069)

[作者简介]　刘同华(19662),男(汉族),副主任药师.E 2mail :yddxcq @

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通讯作者,E 2mail :xingmao1997@

病原体在抗菌药物的选择压力下会不断发生耐

药性突变,以求“适者生存”。不合理应用或滥用抗菌药物会使细菌中的耐药突变亚群逐渐发展成为优势菌群,并迅速在细菌间传播。虽然人们从抗菌药物开发及治疗方面做了大量工作,但细菌耐药仍变得越来越严重。为了解细菌耐药产生的机制,Zhao 等[1]在大量实验基础上首先提出了防突变浓度(mutant p revention co ncent ration ,M PC )和突变选择窗(mutant selection window ,MSW )的概念,为在控制感染的同时降低耐药突变菌株的选择性扩增的可能,提供了新的思路。1　细菌耐药MSW 理论

1.1　定义　M PC 是指防止耐药突变株被选择性富

集所需的最低抗菌药物浓度,M PC 代表一个严格限

制耐药突变株选择的抗菌药物浓度阈值[2,3]。M PC 愈低,提示药物限制细菌耐药突变能力愈强。M PC 与最小抑菌浓度(minimal inhibitory concent ration ,M IC )之间的浓度范围定义为MSW ,如果抗菌药物浓度位于MSW 范围内,耐药突变菌株可被选择性富集扩增。MSW 越宽,越易出现细菌耐药,因此关闭或缩小MSW 将有助于防止耐药产生。M PC 和MSW 是对特定抗菌药物2病原体组合而言,因此同

一种抗菌药物对不同的病原体其M PC 和MSW 值

不同,不同抗菌药物对同一病原体的M PC 和MSW 值也不同[4]。M PC 与M IC 之比称为选择性指数(selection index ,SI ),SI 越小,MSW 越窄,抗菌药物抑制耐药突变菌株选择的能力越强。1.2　原理　M PC 和MSW 的概念源于对氟喹诺酮类药物(FQ )的实验研究[5,6]。实验表明,随着FQ 药物浓度逐渐增加,琼脂平板中细菌恢复生长的菌落数出现两次明显下降。第一次下降发生在M IC 99时,此时抗菌药抑制或杀死了野生型敏感菌的生长。随着药物浓度增加,在敏感菌株被抑制或杀死的同时,耐药突变菌株也被选择性富集,菌落数出现一个平台期;随着药物浓度进一步增加,菌落数出现第二次明显下降,直至药物浓度增高到某一限度时琼脂平板中没有菌落生长,表明这一浓度阻断了最不敏感的、单步耐药突变菌株的生长,该浓度即为M PC [7]。细菌发生耐药突变并在菌群中获得选

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9・刘同华,等1细菌耐药突变选择窗理论的研究与应用