工艺验证方案调整

曲克芦丁片生产工艺验证方案编号：VP-GY-PJ-0115-01
药业有限公司
目录
1 概述 (1)
2 验证组成人员及验证流程 (2)
3 验证依据文件 (4)
4 产品处方及工艺流程图 (6)
5 预确认 (8)
6 验证内容 (20)
7 验证综合汇总 (32)
8 偏差及偏差处理记录 (33)
9 质量风险评估 (34)
10 验证结论与评价 (35)
11 验证结论批准 (35)
12 再验证周期 (35)
目的：本方案验证的是根据曲克芦丁片工艺规程的相关参数生产的产品，是否符合规定以确认该工艺的可靠性和重现性，确保最终产品质量稳定、均一，符合内控质量标准。

范围：该验证适用于曲克芦丁片生产工艺验证的全过程。

责任人：生产技术部负责人、质保部负责人、质控部负责人、岗位操作人。

正文：
1 概述
曲克芦丁片是我公司生产的心脑血管和血小板凝集药，批准文号为“国药准字H41024428”，执行标准为《化学药品地方标准上升国家标准第八册》。

此次验证包括3个批次的曲克芦丁片，产量为每批600万片。

按照工艺规程连续生产3个批次并详细记录，本次验证选取的关键工序为：粉筛、制粒、总混、压片、包衣、塑瓶内包装及外包装。

验证的中间产品分别为曲克芦丁颗粒、曲克芦丁片芯、曲克芦丁糖衣片、塑瓶包装品及成品。

按取样计划进行取样，按规定的检验方法和质量标准进行检验和判定。

验证完毕，根据实际情况对相关工艺参数进行确认和必要的调整。

2 验证组成人员及验证流程
2.1 验证组成人员
本公司的工艺验证工作由公司工艺验证小组负责，验证小组的组长为公司质量副总，组员为各相关部门主管和技术负责人。

本次验证实施小组的人员构成及职责范围详见下表：
2.2 验证流程
3 验证依据文件（详见下表）
4 产品处方及工艺流程图
4.1 曲克芦丁片标准处方（处方量：1000片）
4.2曲克芦丁片制剂生产处方（批量：600万片）
注：批量变更须再验证。

工艺流程图及环境区域划分
为D 级区
5 预确认
为了保证验证的顺利实施，需要对相关的条件进行确认，使产品的生产全过程符合GMP的要求。

5.1 相关设施的确认：确认空调系统、纯化水系统、压缩空气系统验证评价及结论，是否符合GMP。

厂房设施（包括空调系统）、纯化水系统、压缩空气系统确认表
5.2 所用生产设备的确认：确认所用生产设备验证评价及结论，是否符合GMP 及操作要求。

所用生产设备确认表
5.3 人员健康确认：确认参加验证人员、生产操作人员及检验人员进行的健康检查评价及健康情况，是否符合GMP。

参加验证人员、生产操作人员及检验人员健康确认表
5.4 人员培训情况确认：参加验证人员应经过验证专项培训。

并填写《参加验证人员培训确认表》。

由质保部人员进行检查和复核，验证小组副组长进行结果评定。

参加验证人员培训确认表
注：后附培训记录原件。

5.5 生产用设备的确认：确认生产用设备的状态、，确认是否符合GMP及操作要求。

生产用设备的状态确认表
5.6 生产用仪器仪表校验状态
生产用仪器仪表的校验确认表
5.7 检验用仪器校验确认
检验用仪器的校验确认表
5.8 生产区域的清场情况
生产区域的清场情况确认表（记录清场情况，包括时间、评价及结论）
生产条件（洁净室）确认
5.10 原辅料、包装材料使用状态
原辅料、包装材料确认表
6 验证内容
6.1 曲克芦丁颗粒的验证
6.1.1 曲克芦丁颗粒的生产包括粉筛工序、称量备料工序、制粒干燥工序、整粒总混工序。

6.1.1.1 粉筛工序：将生产处方量曲克芦丁原料用万能粉碎机进行粉碎，粉碎后过80目筛，过筛后检查外观性状、有无异物，装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中。

内加辅料淀粉粉碎后过100目筛.外加辅料硬脂酸镁粉碎后过100目筛，过筛后检查外观性状、有无异物，装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、生产日期、操作人，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等。

6.1.1.2 称量、备料工序:按“批生产指令”准确称量曲克芦丁、淀粉、硬脂酸镁，内投原辅料曲克芦丁、淀粉，均分16份，按锅次码放整齐，称量过程中一人称量一人复核。

称量好的原辅料放于内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、日期、称量人、复核人，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等。

6.1.1.3 制粒干燥工序:
6.1.1.3.1 混合、制粒：将处方量曲克芦丁、淀粉同时加入高速混合制粒机中。

每次II速混合180秒。

主辅料经高速混合制粒机混合均匀后加入处方量乙醇I 速搅拌20-30秒制成适宜的软材，开启切割刀I速切割20秒，II速切割20-30秒进行制粒。

要求制得的颗粒细小、圆润。

6.1.1.3.2 干燥：湿颗粒制成后，应立即干燥，以免结块或受压变形。

将湿颗粒通过真空上料送入沸腾干燥机，凉风干燥10-15分钟至颗粒水分3.5%-6%后出料。

取样进行检测，颗粒水分应控制在3.5%-6%，干颗粒显黄色、黄绿色或浅棕黄色。

6.1.1.4 整粒总混工序
6.1.1.4.1 整粒：干颗粒于摇摆式颗粒机16目不锈钢筛整粒，整粒后颗粒率为60%-70%。

整粒过程中随时检查筛网的完好性，发现问题立即更换；随时检查颗粒的外观性状，有无异物。

整粒后的颗粒装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、日期，操作者，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等。

6.1.1.4.2 总混：整粒后的颗粒经复核无误后与处方量的硬脂酸镁一并送入二维运动混合机中混合15分钟。

总混后的颗粒装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、日期，操作者，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等。

运至颗粒中间站，填写请验单请验。

6.1.2 结果验证
按照《曲克芦丁中间产品质量标准》中规定的含量和干燥失重项的检验方法对中间站的曲克芦丁颗粒进行检验。

根据检验结果，由QA对数据进行分析检查，验证小组对结果进行评价，填下表：
批号：
批号：
批号：
6.2.1 曲克芦丁片芯的生产为压片工序：将总混后的颗粒经检验合格后计算片重于压片机中按Φ8mm深冲进行试压片，按曲克芦丁片芯中间产品质量标准检查：外观符合规定，色泽均匀一致，黑点、色点、麻面粘冲、边缘残缺、裂片揭顶总量不得过3‟，重量差异±6.5%，崩解时限≤25分钟，脆碎度检查减失重量不超过0.8%，不得有裂片、烂片。

符合要求后才能开机，开机后应定时（每隔15分钟）抽样检查重量差异。

压制好的中间产品装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、生产日期、操作人，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，然后送中间站贮存。

填写请验单送化验室。

附重量差异测试结果记录
批号：
批号：
批号：
6.2.2 结果验证
6.2.2.1 按照《曲克芦丁中间产品质量标准》中规定的片子外观、含量、重量差异、崩解时限、脆碎度项的检验方法对中间站的曲克芦丁颗粒进行检验。

6.2.2.2 根据检验结果，由QA对数据进行分析检查，验证小组对结果进行评价，填下表：
批号：
批号：
批号：
6.3 曲克芦丁糖衣片的验证
6.3.1 曲克芦丁糖衣片的生产为包衣工序：将压制好的片芯经检验合格后于包衣机内按工艺条件经制浆、包制隔离衣层、包制粉衣层、磨平层、包制糖衣层、包制色衣层、闷锅、打光、晾片操作后，将中间产品装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、生产日期、操作人，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，然后送中间站贮存。

填写请验单送化验室。

6.3.2 结果验证
6.3.2.1 按照《曲克芦丁片中间产品质量标准》中规定的片子外观、崩解时限项的检验方法对中间站的曲克芦丁包衣片进行检验。

6.3.2.2 根据检验结果，由QA对数据进行分析检查，验证小组对结果进行评价，填下表：
批号：
批号：
批号：
6.4 曲克芦丁片塑瓶包装品的验证
6.4.1 曲克芦丁片塑瓶包装的生产为塑瓶包装工序：按批包装指令领取经检验
合格的标签、说明书、产品合格证、45ml塑料瓶、带有铝箔复合密封垫片的瓶盖、大箱，将检验合格的待包装产品按工艺条件于片剂瓶装包装机组上通过理瓶、数片、旋盖、封口贴签，再经覆膜、装箱、封箱后入库，填写请验单送化验室。

6.4.2 结果验证
6.4.2.1 按照《曲克芦丁片中间产品质量标准》中规定的检验方法对包装后的产品进行检验。

6.4.2.2 根据检验结果，由QA对数据进行分析检查，验证小组对结果进行评价，填下表：
批号：
批号：
批号：
6.4.3 塑瓶包装产品及包装材料物料平衡计算和限度批号：
批号：
批号：
7 验证综合汇总表
8 偏差及偏差处理记录
9 质量风险评估
曲克芦丁片工艺验证已接近结束，相关参数得到确认，要建立曲克芦丁片岗位操作规程和曲克芦丁片工艺规程，有必要对有关潜在质量风险进行评估，列表如下：
据上表可知，人员与工艺是主要的风险来源，要想降低本工艺使用过程中存在的风险危机，必须加强人员培训，使操作人员熟练操作，避免错误；同时要
在充分考虑产品质量要求及生产需要的基础上，做好关键设备的维护与保养，并在验证过程和实际生产中不断完善曲克芦丁片工艺规程和曲克芦丁片岗位操作规程。

物料与设备作为低概率风险来源，在生产过程中也应予以密切关注，防止出现影响产品质量的因素。

生产环境的影响也不能忽视，若空气净化系统不能保证生产区的洁净环境，可以选择暂停生产来规避风险，最大限度地降低风险发生的概率。

10 验证结论与评价
工程设备部：日期：
质控部：日期：
质保部：日期：
综合制剂车间：日期：
11 验证结论批准
生产副总：日期
质量副总：日期：
12 再验证周期
12.1 在一般正常使用情况下，每一年再验证一次。

12.2 如遇任何重大变更，需要再次验证，以证明各种重大变更不会对现有使用效果产生影响。

12.2.1 生产设备移动安装地点或位置。

12.2.2 重要配套设备变更或进行重大维修项目。

12.2.3 生产设备性能参数应用超出本验证范围。

12.3 其它按照《验证管理规程》（SMP-QY-0001-01）的相关规定。