凝聚和相分离

凝聚和相分离

《制剂技术百科全书·凝聚和相分离》聚合物溶解度和相分离的热力学模型，部分聚合物去溶剂导致的聚合物凝聚，三元体系中聚合物2-聚合物3排斥引起的凝聚，聚合物在三元体系中非共价交联的凝聚，凝聚法以及相关产品工业上的应用。

引言

聚合物溶解度和相分离的热力学模型

1．用于描述由温度变化和添加非溶剂引起凝聚的经典模型

2．用互相作用参数X来描述聚合物2-聚合物3之间排斥引起的凝聚

3．用于描述聚合物凝聚的新方法

部分聚合物去溶剂导致的聚合物凝聚（简单凝聚）

1．过程描述

2．材料

3．关键步骤和产品特性

4．应用

三元体系中聚合物2-聚合物3排斥引起的凝聚

1．过程描述

2．材料

3．关键步骤与产品特性

4．应用

聚合物在三元体系中非共价交联的凝聚

1．原理与机制

2．有效的聚合物-聚合物凝聚的大分子特性

3．特性

4．应用

5．细胞包裹的凝聚法

5.1过程

5.2细胞包裹的例子

6．规模放大

7．在分析中的应用

凝聚法以及相关产品工业上的应用

结论

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引言

聚合物凝聚法是种具有很长历史的且广泛应用的方法，常用于液态或固态药物或者细胞等生物材料的可逆性凝胶化或者微囊化。国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）把凝聚法定义为一种用于把胶体体系分离为两个液相体系的方法。该法被认为是和沉淀法不同的方法，后者通常是指发生在不稳定的胶体体系中的凝结或者絮凝。凝聚法（coacervation）这个概念最早是由Bungenborge de Jong和Kruyt于1929年提出的，用来指一种由于状态的热力学条件改变使得水性的胶体溶液发生分离，产生其中一个富含胶体（如凝聚层）而另一个含有很少胶体的两个液相的过程。根据不同的相分离机制，凝聚可以分为简单的、复杂的凝聚。在简单的凝聚中，聚合物通常被如硫酸钠等电解质从溶液中盐析出来，或者是由于在溶液中添加乙醇等与水互溶的非溶剂的去溶剂化作用，以及改变温度等作用析出来；相反，复杂的凝聚是由带相反电荷的聚合物之间的相互引力作用来实现的。

凝聚法最早是由National Cash Register Company于20世纪50年代末应用于商业上的，用来开发“无碳的”碳复印纸。最近，聚合物凝聚领域得到了长足地发展，出现了凝聚系统更加精细和完整的分类（表1）。其他的用于微囊化的凝聚法的分类方法和相关的原理也有不少文献以实例来进行阐述。

在本章中，我们将凝聚作为溶剂中的一种或两种高分子之间的现象进行讨论，虽然相同的现象也可能存在于肝素阴离子、庆大霉素或者吗啡阳离子等离子型或强极性的药物之间，胆酸、十二烷基磺酸钠等阴离子表面活性剂和某些带正电荷的抗抑郁药之间，以及在硫酸根离子存在时的带阴离子的DNA和带正电荷的明胶、壳聚糖之间。更进一步说，类似于凝聚的现象也正在越来越广泛地应用于“智能”高分子之中，这些高分子可以由一些很小的诸如pH、温度和离子强度等环境的变化引起可逆的构型上的或者宏观上的变

化。这些聚合物在本质上是聚离子的单体或者缔合物，常用于环境敏感型的药物输送、生物分离、生物传感器或者具有疏水/亲水可转换的表面的材料。

表1 常见的聚合物凝聚的水系统和有机系统的分类

1）组分数：1为聚合物凝聚的溶剂；2指凝聚的聚合物；3指凝聚剂。方程中也可将该数字标为下标。 2）P0，P+，P-分别指非离子，阳离子和阴离子聚合物。

3）非水系统在制药技术中没有描述。

4）P-和P+或二价和三价反离子为凝聚相的集成组分。

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根据本章对于凝聚法的分类（表1），聚合物凝聚通常可以在水性或有机溶液中、二元或三元体系中观察到。这些体系的凝聚过程有3种主要的机理：（1）在二元或三元体系中聚合物的去溶剂化作用；（2）在一种相同的溶剂中的两种不同性质的聚合物：聚合物2和聚合物3之间的相互排斥作用，如在三元体系中；（3）聚离子化合物和对应的聚反离子化合物之间的相互作用，如在三体系中的相同溶剂中的聚阳离子化合物和聚阴离子化合物之间相互作用、聚氢离子供体化合物和聚氢离子受体化合物之间的相互作用均可以导致聚合物凝聚。因此，聚合物凝聚是聚合物-聚合物（同类的）、聚合物-溶剂、聚合物-凝聚剂或者聚离子

化合物-聚反离子化合物等分子之间互相作用的直接结果。在更加详细地考查各种体系之前掌握一些聚合物溶液性质的基础知识，对于理解凝聚或者基于聚合物相分离的微囊化工艺的优化是大有裨益的。

溶解在溶剂中的聚合物被一圈溶剂分子包裹着，溶剂通常通过氢键或范德华力将聚合物的官能团溶剂化。溶剂化层的包裹作用阻止了链片段之间通过氢键、范德华力及离子键的作用相互接近。相邻链片段之间互相吸引的价键力等次级作用力能通过影响使溶剂化层变薄来降低溶剂化的包裹作用，进而形成互相纠缠的网状结构，甚至形成非共价力的、弱的交联结构。聚合物链的去溶剂化是产生相分离的一种机制；在某些情况下却是产生凝胶化作用而不是相分离作用。降低溶剂化作用的因素包括：温度的变化、相对分子质量的增加、对于聚离子化合物来说两元体系中的变化、二元或三元体系中聚合物浓度的变化。一个非常有效提高聚合物溶液浓度的方法是降低可供聚合物溶剂

化的溶剂分子数。在实际操作中，还可以在聚合物溶液（三元体系）中加入诸如电解质或者第二种聚合物的非溶剂。此处所指的非溶剂是对于要凝聚的聚合物溶解性能很差的所有溶剂。电解质或非溶剂的加入可以结合一部分聚合物的溶剂。这种对于溶剂化溶剂的竞争作用将导致聚合物分子去溶剂化作用，使得以凝聚或沉淀的方式产生相分离。当电解质用于聚合物的去溶剂化时，这种现象称为盐析现象。在水性体系中，脱水的有效性，即特定形式的去溶剂化作用，遵循所谓Hofmeister或易溶顺序，即按照对胶体体系盐析能力从小到大对电解质的排列：NH4+＜K+＜Na+＜Ca2+＜Mg2+和Cl-＜乙酸根＜SO42-＜酒石酸根＜HPO42-＜枸橼酸根（这里只是列举了药剂中常应用的一些例子）。

只有当至少有两种不同的作离子、非极性物质或者弱极性的聚合物（聚合物2和聚合物3）在一个共同的溶剂中，混合才会产生相分离的情况。这个过程是一个热力学控制的过程，可以用下面的理论来解释。聚合物在溶剂中溶解的过程通常是一个吸热的过程（其混合焓是正的，△Sm），因此会阻碍溶解。要使聚合物溶解，需要熵的增加（△Sm为正），比如说，由于聚合物的分子链在溶液中需要较大的摩尔体积，所以聚合物的溶解过程会干扰溶剂的排列（或者说晶格的破坏），这将导致熵的增加。当第二种聚合物（聚合物3）加至含有聚合物2的相同溶剂的溶液中，这两种聚合物将主要通过范德华力相互作用，这种作用与其相对分子质量成正比。这种相互作用将会产生实际上为吸热的能量变化，而这种通过互相混合产生的焓的增加由于只有一小部分聚合物分子参与所以显得卜分小。因此，由于不同的聚合物互相混合会导致自由能的增加，体系会产生两个不同的相，其中每一个相都含有较多的热力学相对更稳定的一种聚合物。

和前面提到的机制相反，带有相反电荷的聚离子对，或者可以高度极化的聚合物对，或者聚离子给体和