冠状动脉支架内再狭窄的研究进展

冠状动脉支架内再狭窄的研究进展

冠状动脉支架已成为临床治疗急性冠脉综合征的重要方法之一，而支架内再狭窄仍无法避免，严重影响患者的长期预后。近年来，对支架内再狭窄的研究已成为冠状动脉介入与基础医学领域的热点，本文就支架内再狭窄的相关进展进行综述。

标签：冠状动脉；支架；再狭窄；研究进展

冠状动脉支架置入术自20世纪80年代应用于临床以来，得到了迅猛的发展，并已经成为心肌血运重建的主要手段，但支架置入术后仍有10%～50%[1]的患者发生支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR），以术后3～6个月为高峰期，6个月后的发生率明显降低，这严重影响了支架置入术的疗效和患者的长期预后。因此，解决支架内再狭窄是当今冠心病介入治疗领域的难点与重点之一[2]。

ISR是指支架置入术后6～9个月冠状动脉造影发现其管腔净丢失率≥50%。Mehran等[3]利用血管内超声显像技术（intravascular ultrasound，IVUS），将ISR 分为4型，Ⅰ型：局限病变型，位于支架内或支架边缘，病变长度10 mm，但不超过支架的边缘；Ⅲ型：增生型，病变长度>10 mm并超过支架的边缘；Ⅳ型：完全闭塞型，造影剂不能通过。

1 ISR的病理学

支架置入所致的急性血管损伤程度决定新生内膜增生的程度。研究表明[4]，由于支架置入使病变血管扩张而引起血管内皮的损伤，血管弹性层的破坏进而延伸到动脉外膜，血管的损伤导致血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）向损伤部位迁移增殖以及血栓的形成，从而引起ISR。而IVUS研究表明，ISR则完全是新生内膜的结果[5-7]，而新生内膜主要是由增殖的VSMC和细胞外基质组成[8]。血管壁重构在时间上分两个阶段，其作用也是双向性的：早期是适应性重构，大约距支架置入1～2个月，此时内膜组织增生并不压迫支架改变其内径且能在一定程度上减轻支架置入后管腔横截面积的丢失；晚期主要发生在支架置入6个月以后，血管壁重构的程度与血管损伤轻重相关，会加重血管壁的硬化并引起ISR。

ISR的形成可分为以下几个过程[9]：①支架置入后，血小板在支架表面的聚集和激活导致血栓的形成；②接下来的几天到数周，大量白细胞聚集在血管损伤部位并分泌细胞因子对治愈的组织产生影响；③炎症反应阶段，可能持续几个月，在这个过程中血管壁将重新组织，VSMC发生增殖反应，导致新生内膜大量增生从而引起ISR。

2 ISR的机制

ISR的发生机制尚未完全阐明，一般认为由多因素参与。目前多数学者认为，

ISR是一个损伤反应后新生内膜增殖与血管重构的过程，其中血管内皮细胞的损伤及炎症反应是ISR的启动因素，VSMC的过度增殖与迁移，血管新生内膜的过度增生是其形成的中心环节[10]，并且血栓形成也起一定的作用。

2.1 血小板激活血栓形成

无论是球囊预扩张还是支架置入，都可能造成动脉粥样硬化斑块与正常组织连接部位的破裂，并可深达中层，使内皮组织暴露并造成抗凝因子的释放，如一氧化氮、前列腺素等，激活血小板并形成血栓，5～7 d附壁血栓达到高峰。研究表明，支架置入后最有可能刺激血栓形成的是组织因子的暴露[11]，血小板活化后可释放诸如血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等，刺激中层VSMC的迁移和增殖，导致一系列血管损伤后的修复反应，引起血管狭窄。

2.2 炎症反应

Kornowski等[4]观察到血管损伤程度和炎症反应程度明显相关，炎症反应程度又与新生内膜增生程度明显相关。球囊扩张和支架置入损伤血管内膜，并且支架作为异物必定会引起机体的免疫应答，特别是支架损伤血管中膜层后[12]，循环中的炎性细胞如T淋巴细胞、单核巨噬细胞，迁移并黏附于损伤部位，引起冠状动脉炎症。而且支架置入后持久牵拉血管，可导致血管中层持久的慢性炎症反应，刺激内膜增生[13]。实际上炎症细胞尤其是巨噬细胞在ISR的各个阶段都能观察到。炎症可能是ISR发生的重要机制[14]。

2.3 血管内膜增生与血管重构

目前公认的ISR主要原因是置入支架局部的內膜过度增生[15]，一直认为内膜剥脱、中膜损伤后平滑肌细胞过度增殖、迁移，是ISR病理改变的主要环节，故平滑肌细胞是增生内膜的主要成分。对支架而言，内膜增生分布于其全长，程度基本均等，仅在支架中心部位稍明显，但未达到统计学差异。支架置入后的内膜增生并不只限于支架内表面，在支架外表面和血管壁支架也可有内膜组织的增生，并且可以影响支架置入部位血管壁重构的过程。ISR形成的晚期主要是由血管壁中层大量纤维组织增生引起的血管重构。血管重构包括负性重构和正性重构，ISR是由负性重构引起的。

3 ISR的影响因素

3.1 年龄

年龄每增加10岁，发生ISR的相对危险度增加1.14，而据Kasaoko等[16]报道年龄每增加10岁，受损血管处发生狭窄的相对危险性增加14%～19%。

3.2生活方式

吸烟是冠状动脉粥样硬化的危险因子，参与并加速了动脉粥样硬化的发生及发展。Sahara等[17]的研究发现，吸烟者发生局灶性冠状动脉ISR和弥漫性ISR 的比率高达76%～85%，但新的研究却显示，吸烟与ISR关系不大[18]。Niroomand 等[19]研究表明，每周饮酒≥50 g的患者较每周饮酒30 mm的长病变[22]，以及因ISR而在此再次置入支架者，其ISR发生率很高。

3.6 与介入操作相关的因素

①术者对支架及支架长度的选择；②经球囊高压扩张，但置入支架的对称性不好；③冠状动脉旁路移植手术后在移植桥血管内置入支架；④置入支架时无IVUS指导；⑤两次介入的操作时间间隔≤90 d。

4 ISR的防治对策

对于ISR，除了改变不良生活习惯、加强口服药物治疗，临床上也出现了一些新的技术用于ISR的预防和治疗，诸如切割球囊、定向冠状动脉斑块旋切术、基因治疗及放射治疗等。

4.1尽可能减少ISR的危险因素

冠状动脉病变患者的临床特点及病变的临床特征是无法改变的，临床医生应尽量严格掌握手术适应证并根据病变选择合适的支架，术中尽量减少血管内膜的损伤。

4.2 口服药物治疗

血管紧张素受体拮抗剂具有保护内皮功能，抑制平滑肌细胞增生和向内膜迁移，阻止新生内膜增生，从而延缓和抑制ISR的血管壁增厚，改善损伤反应的形成。他汀类药物除降脂作用外，还有抗炎、抗增殖、抗氧化应激、抑制新生血管形成等多重作用，保护受损血管内皮细胞，干预ISR的多个环节，是可以用于降低ISR的发生率[25]。另有小规模的动物实验和临床研究证实口服雷帕霉素可以降低冠状动脉金属裸支架置入后的再狭窄率[26]，但尚未得到大规模临床实验的证实。

4.3 药物涂层支架

药物涂层支架（drug eluting stent，DES）是将抗血栓和抗增殖药物包被于冠状动脉支架上，置入冠状动脉后药物在局部以“洗脱”方式缓慢释放，既增加局部药物浓度，又减少全身不良反应，从而降低再狭窄率[27]。①抗血栓药物以肝素膜为代表，主要作用是降低血栓的发生，据报道可使支架置入后ISR降到12%～22%[28]；②抗增殖药物以雷帕霉素和紫杉醇为代表，雷帕霉素抑制细胞从G1期向S期过渡，而紫杉醇可使细胞发育受阻于M期，均可以一直VSMC的增殖，减少再狭窄的发生。大规模临床实验证实此两种药物涂层支架均可明显降低支架置入后ISR。