糖尿病肾病的药物治疗新进展
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ＰＫＣ可被许多糖尿病相关刺激物激活，如 ＡＧＥｓ、血管紧 张素Ⅱ和 ＲＯＳ。ＰＫＣ被认为是糖尿病肾病多个信号通路中 的重要节点，可将信号传递到下游多个靶点，包括 ＮＦ－κＢ、 ＴＧＦ－β及细胞凋亡系统［１２］。ＰＫＣ－α、β和 ε在高血糖条件 下诱导肾小球系膜细胞上调血管内皮生长因子 （ＶＥＧＦ）表
达，导致多种糖尿病肾病并发症［１３］。使用特异性 ＰＫＣ敲除 小鼠进行体内研究可以确定哪些 ＰＫＣ同种型参与糖尿病肾 病及其并发症的发生发展。已经观察到 ＰＫＣα敲除小鼠无蛋 白尿但仍有肾小球肥大及纤维化，而 ＰＫＣβ敲除小鼠有微量 白蛋白尿伴 ＴＧＦ－β１表达增加，但未发现肾小球基底膜增厚 和系膜扩张。这些研究表明 ＰＫＣα与蛋白尿相关而 ＰＫＣβ与 肾小球基底膜增厚和系膜扩张相关 。 ［１４］
ＰＫＣ下调可减缓糖尿病肾病的进展，但无法减少相关危 险因素。目前已发现某些 ＰＫＣ特异性抑制剂具有防止肾小 球肥大和减少蛋白尿的肾脏保护作用。选择性 ＰＫＣβ抑制剂 鲁伯斯塔（ＲＢＸ）可降低肾小球滤过和蛋白尿，减少肾脏纤维 化、系膜扩张和肾小球硬化［１４］。目前 ＰＫＣ抑制剂仍需与其 他药物联合使用，从而达到更好的治疗效果。 ３ 内皮素受体拮抗剂在糖尿病肾病中的作用及相关药物
ＧＬＹ－２３０是 一 种 新 发 现 的 具 有 潜 在 抗 糖 化 作 用 的 分 子。Ｋｅｎｎｅｄｙ等［９］观察到它可以预防白蛋白的糖化并减少尿 微量白蛋白。贝前列素（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）是前列环素 Ｉ２（ＰＧＩ２）类 似物，可预防 ＡＧＥｓ相关的尿微量白蛋白、ＡＧＥｓ诱导的炎症 信号转导和肾小球硬化［１０］。吡哆胺（ＰＤＸ）是维生素 Ｂ６的衍 生物，可抑制 ＡＧＥｓ的形成，改善蛋白尿，降低血肌酐的增长， 并减少促纤维化生物标志物 ＴＧＦ－β［１１］。 ２ ＰＫＣ途径在糖尿病肾病中的作用及其药物靶点
内皮素 －１可激活内皮素受体 Ａ和内皮素受体 Ｂ，导致糖 尿病患者肾脏损伤［１５］。肾脏中活化的内皮素受体 Ａ（ＥＲＡ）可 导致氧化应激增加，肾脏血管收缩，足细胞损伤，炎症和纤维化 增加。而活化的内皮素受体 Ｂ（ＥＲＢ）则具有抗增生、抗纤维 化、促进尿钠排泄及血管舒张作用［１６］。因此，选择性内皮素受 体 Ａ拮抗剂可用于糖尿病肾病的治疗，改善临床症状。
ＡＧＥｓ具有肾毒性，在 糖 尿 病 肾 病 的 病 理 生 理 过 程 中 发 挥促炎、促纤维化 及 促 进 肾 脏 细 胞 凋 亡 等 作 用，作 为 肾 脏 并 发症的重要介质，其作用在糖尿病动物模型研究中已得到证 实［４］。近端 肾 小 管 细 胞 是 重 吸 收 ＡＧＥｓ的 主 要 部 位［５］。 ＡＣＥｓ可能通过激活蛋白激酶（ＰＫＣ）或氧化应激导致转化生 长因子（ＴＧＦ）－β１ 转录上调。在糖尿 病 实 验 模 型 中，氧 化 应 激与 ＡＣＥｓ的积累成比例增加［６］。许多研究表明，ＡＧＥｓ的作 用是通过与其受体 ＲＡＧＥ和 ＬＯＸ－１结合介导的。自由基通 过 ＡＧＥｓ的催化位点或 ＲＡＧＥ和 ＬＯＸ－１受体释放 ＮＡＤＰＨ 氧化酶，对抗细胞抗氧化防御系统［７］。ＲＯＳ增加可以消耗线 粒体的 氧 化 还 原 电 位，并 破 坏 其 正 常 功 能［８］。因 此，针 对 ＲＡＧＥ和 ＬＯＸ－１等受体的药物可能成为降低 ＡＧＥｓ活性的 治疗策略。
·３７０·
ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｙ．２０１８，Ｖｏｌ２７Ｎｏ．５
综 述
糖尿病肾病的药物治疗新进展
高超１，李荣山２
（１．山西医科大学，山西 太原 ０３０００１；２．山西医科大学附属人民医院，山西 太原 ０３００１２）
糖尿病肾病是全球终末期肾脏疾病的主要原因，是一组 以糖尿病患者尿蛋白增加、肾小球损害和肾小球滤过率减少 为病理特征的 综 合 征 ［１］。目 前 糖 尿 病 肾 病 的 治 疗 主 要 依 赖 于解决与肾脏疾病密不可分的心血管和糖尿病因素，即积极 控制血压、血糖、血脂水平及减少尿蛋白［２］。
糖尿病肾 病 涉 及 慢 性 炎 症 反 应 激 活 及 免 疫 应 答 增 强。 糖尿病肾病的发展与炎症细胞的浸润和血浆 Ｃ反应蛋白的 水平密切相关。血管细胞黏附分子 －１（ＶＣＡＭ－１）、白细胞 介素（ＩＬ－１、ＩＬ－６和 ＩＬ－１８）、肿瘤坏死因子 －α（ＴＮＦ－α）、 ＮＦ－κＢ、上游刺激因子（ＵＳＦ１和 ＵＳＦ１２）、ｃＡＭＰ反应元件结 合蛋白（ＣＲＥＢ）等促炎因子均可在高糖环境刺激下对糖尿病 肾病的进展发挥重要作用［１９－２０］。
糖尿病肾病潜在发病机制包括血流动力学改变和代谢 紊乱，进而导 致 肾 脏 中 具 有 自 分 泌 和 旁 分 泌 作 用 的 介 质 激 活。这些异常代谢产物的主要成分是促 炎 症 因 子 和 纤 维 化介质的作用，并最终导致发病［３］。随着我们对糖尿病肾病 发病机制的不断 深 入 研 究，干 预 疾 病 进 展、延 缓 疾 病 发 生 的 新药物也在不断开发和探索中。 １ ＡＧＥｓ通路在糖尿病肾病中的作用及其药物靶点
阿曲生坦（Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）是一种选择性内皮素受体 Ａ（ＥＲＡ） 拮抗剂，其对 ＥＲＡ的选择性是 ＥＲＢ的 １８６０倍［１７］。阿曲生坦 可以延缓终末期肾病（ＥＳＲＤ）的进展，但有体液潴留及外周水 肿风险的患者不能选择此类药物。阿曲生坦缺乏 ＥＲＡ拮抗剂 的芳基磺酰胺序列，因此其肝毒性较小。波生坦（Ｂｏｄｅｎｔａｎ）是 一种双重内皮素拮抗剂，最早在 ２００１年以治疗肺动脉高压被 ＦＤＡ认可。研究表明该药物能够引起血管舒张、血液稀释以 及血红蛋白水平降低［１８］。但波生坦非选择性作用于内皮素受 体会导致患者液体超负荷以及产生相关并发症。 ４ 抗炎作用在糖尿病肾病中的机制及相关药物
ＴＮＦ－α是一种由单核细胞、巨噬细胞和 Ｔ细胞产生的 炎 性 细 胞 因 子 ，在 肾 损 伤 的 发 病 机 制 和 进 展 中 起 着 关 键 作
达，导致多种糖尿病肾病并发症［１３］。使用特异性 ＰＫＣ敲除 小鼠进行体内研究可以确定哪些 ＰＫＣ同种型参与糖尿病肾 病及其并发症的发生发展。已经观察到 ＰＫＣα敲除小鼠无蛋 白尿但仍有肾小球肥大及纤维化，而 ＰＫＣβ敲除小鼠有微量 白蛋白尿伴 ＴＧＦ－β１表达增加，但未发现肾小球基底膜增厚 和系膜扩张。这些研究表明 ＰＫＣα与蛋白尿相关而 ＰＫＣβ与 肾小球基底膜增厚和系膜扩张相关 。 ［１４］
ＰＫＣ下调可减缓糖尿病肾病的进展，但无法减少相关危 险因素。目前已发现某些 ＰＫＣ特异性抑制剂具有防止肾小 球肥大和减少蛋白尿的肾脏保护作用。选择性 ＰＫＣβ抑制剂 鲁伯斯塔（ＲＢＸ）可降低肾小球滤过和蛋白尿，减少肾脏纤维 化、系膜扩张和肾小球硬化［１４］。目前 ＰＫＣ抑制剂仍需与其 他药物联合使用，从而达到更好的治疗效果。 ３ 内皮素受体拮抗剂在糖尿病肾病中的作用及相关药物
ＧＬＹ－２３０是 一 种 新 发 现 的 具 有 潜 在 抗 糖 化 作 用 的 分 子。Ｋｅｎｎｅｄｙ等［９］观察到它可以预防白蛋白的糖化并减少尿 微量白蛋白。贝前列素（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）是前列环素 Ｉ２（ＰＧＩ２）类 似物，可预防 ＡＧＥｓ相关的尿微量白蛋白、ＡＧＥｓ诱导的炎症 信号转导和肾小球硬化［１０］。吡哆胺（ＰＤＸ）是维生素 Ｂ６的衍 生物，可抑制 ＡＧＥｓ的形成，改善蛋白尿，降低血肌酐的增长， 并减少促纤维化生物标志物 ＴＧＦ－β［１１］。 ２ ＰＫＣ途径在糖尿病肾病中的作用及其药物靶点
内皮素 －１可激活内皮素受体 Ａ和内皮素受体 Ｂ，导致糖 尿病患者肾脏损伤［１５］。肾脏中活化的内皮素受体 Ａ（ＥＲＡ）可 导致氧化应激增加，肾脏血管收缩，足细胞损伤，炎症和纤维化 增加。而活化的内皮素受体 Ｂ（ＥＲＢ）则具有抗增生、抗纤维 化、促进尿钠排泄及血管舒张作用［１６］。因此，选择性内皮素受 体 Ａ拮抗剂可用于糖尿病肾病的治疗，改善临床症状。
ＡＧＥｓ具有肾毒性，在 糖 尿 病 肾 病 的 病 理 生 理 过 程 中 发 挥促炎、促纤维化 及 促 进 肾 脏 细 胞 凋 亡 等 作 用，作 为 肾 脏 并 发症的重要介质，其作用在糖尿病动物模型研究中已得到证 实［４］。近端 肾 小 管 细 胞 是 重 吸 收 ＡＧＥｓ的 主 要 部 位［５］。 ＡＣＥｓ可能通过激活蛋白激酶（ＰＫＣ）或氧化应激导致转化生 长因子（ＴＧＦ）－β１ 转录上调。在糖尿 病 实 验 模 型 中，氧 化 应 激与 ＡＣＥｓ的积累成比例增加［６］。许多研究表明，ＡＧＥｓ的作 用是通过与其受体 ＲＡＧＥ和 ＬＯＸ－１结合介导的。自由基通 过 ＡＧＥｓ的催化位点或 ＲＡＧＥ和 ＬＯＸ－１受体释放 ＮＡＤＰＨ 氧化酶，对抗细胞抗氧化防御系统［７］。ＲＯＳ增加可以消耗线 粒体的 氧 化 还 原 电 位，并 破 坏 其 正 常 功 能［８］。因 此，针 对 ＲＡＧＥ和 ＬＯＸ－１等受体的药物可能成为降低 ＡＧＥｓ活性的 治疗策略。
·３７０·
ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｙ．２０１８，Ｖｏｌ２７Ｎｏ．５
综 述
糖尿病肾病的药物治疗新进展
高超１，李荣山２
（１．山西医科大学，山西 太原 ０３０００１；２．山西医科大学附属人民医院，山西 太原 ０３００１２）
糖尿病肾病是全球终末期肾脏疾病的主要原因，是一组 以糖尿病患者尿蛋白增加、肾小球损害和肾小球滤过率减少 为病理特征的 综 合 征 ［１］。目 前 糖 尿 病 肾 病 的 治 疗 主 要 依 赖 于解决与肾脏疾病密不可分的心血管和糖尿病因素，即积极 控制血压、血糖、血脂水平及减少尿蛋白［２］。
糖尿病肾 病 涉 及 慢 性 炎 症 反 应 激 活 及 免 疫 应 答 增 强。 糖尿病肾病的发展与炎症细胞的浸润和血浆 Ｃ反应蛋白的 水平密切相关。血管细胞黏附分子 －１（ＶＣＡＭ－１）、白细胞 介素（ＩＬ－１、ＩＬ－６和 ＩＬ－１８）、肿瘤坏死因子 －α（ＴＮＦ－α）、 ＮＦ－κＢ、上游刺激因子（ＵＳＦ１和 ＵＳＦ１２）、ｃＡＭＰ反应元件结 合蛋白（ＣＲＥＢ）等促炎因子均可在高糖环境刺激下对糖尿病 肾病的进展发挥重要作用［１９－２０］。
糖尿病肾病潜在发病机制包括血流动力学改变和代谢 紊乱，进而导 致 肾 脏 中 具 有 自 分 泌 和 旁 分 泌 作 用 的 介 质 激 活。这些异常代谢产物的主要成分是促 炎 症 因 子 和 纤 维 化介质的作用，并最终导致发病［３］。随着我们对糖尿病肾病 发病机制的不断 深 入 研 究，干 预 疾 病 进 展、延 缓 疾 病 发 生 的 新药物也在不断开发和探索中。 １ ＡＧＥｓ通路在糖尿病肾病中的作用及其药物靶点
阿曲生坦（Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）是一种选择性内皮素受体 Ａ（ＥＲＡ） 拮抗剂，其对 ＥＲＡ的选择性是 ＥＲＢ的 １８６０倍［１７］。阿曲生坦 可以延缓终末期肾病（ＥＳＲＤ）的进展，但有体液潴留及外周水 肿风险的患者不能选择此类药物。阿曲生坦缺乏 ＥＲＡ拮抗剂 的芳基磺酰胺序列，因此其肝毒性较小。波生坦（Ｂｏｄｅｎｔａｎ）是 一种双重内皮素拮抗剂，最早在 ２００１年以治疗肺动脉高压被 ＦＤＡ认可。研究表明该药物能够引起血管舒张、血液稀释以 及血红蛋白水平降低［１８］。但波生坦非选择性作用于内皮素受 体会导致患者液体超负荷以及产生相关并发症。 ４ 抗炎作用在糖尿病肾病中的机制及相关药物
ＴＮＦ－α是一种由单核细胞、巨噬细胞和 Ｔ细胞产生的 炎 性 细 胞 因 子 ，在 肾 损 伤 的 发 病 机 制 和 进 展 中 起 着 关 键 作