含氟中间体及其精细化学品生产与开发

! 第 "" 卷增刊 $##% 年 ) 月 江苏化工 ?-,@ABC 7D1+-0,. E@FCB=GH
! I4.3 "" 8CJJ.3 ?C@3 $##%
应 与市 用与 场 市场 应用
Fra Baidu bibliotek
含氟中间体及其精细 化学品生产与开发
梁! 诚
（ 中石化南京化工厂， 江苏 南京 $(##"’ ）
摘要： 综述了我国四大系列含氟有机中间体， 即苯系化合物、 甲苯系列化合物、 脂肪族氟化合物、 杂环化合物的发展 概况， 包括制备与应用。最后展望了它们的发展远景。 关键词： 含氟中间体； 精细化学品； 生产与开发 中图分类号： 56$("! ! 文献标识码： 7! ! 文章编号： (##$ & ((() （ $##% ） 8# & #(99 & #:
3 第 )) 卷增刊 梁3 诚： 含氟中间体及其精细化学品生产与开发
3
(’!
中国石化 局 保 护， !""# 年 生 效， 有 效 期 为 $% & 年， !""! 年到期后， 继续申请保护并获得批准， 保护期 该农药全球销售额突破 ! 亿美元， 成为农药 为 & 年， 杀虫剂中支柱产品之一， 在 "’ 个国家销售。(’’( 年安万特公司 （ 罗纳普朗克公司的精细化工的合资 公司） 与杭州农药总厂合作， 建设 )’’ * + , 的锐劲特 原药生产装置。 对氯三氟 该产品合成路线有多条， 主要有 （!） 甲苯为高压氨化法； （(） 对硝基甲苯为原料经过溴 化、 然后用 -./) 氟化得到三氟甲基硝基苯， 最后使 用 -012( 还原得到。目前国内有多家科研结构和企 业进行研究， 但是工业化生产都不十分理想。 !" # 3 对 （ 间） 三氟甲基苯酚 由对三氟甲基氯苯与苯甲醇钠通过一系列反应 制得对 （ 间） 三氟甲基苯 酚， 该品是农药和医药的关 键原料和中间体。目前国内合成技术研究比较先进 的是山东师范大学和清华大学等。以对 （ 间） 三氟 甲基苯酚为主体， 研制出大量的药物用于抗生素、 治 疗直肠癌等肿瘤病症的药物、 抗惊厥及抑郁症等病 症的治疗以及增加药物吸收的辅药， 而且在农业化 学上也可用作杀虫剂以及抗菌 （ 生） 素等。其中主 要用于合成由礼莱公司开发的全球畅销的抗忧郁药 物氟西汀， 该药物 (’’( 年全球销售额为 (4% )( 亿美 元， 专利保护期与 (’’( 年 # 月到期。目前国内尚没 有生产厂家生产报道。 !" !$% & ， ’ ( 二氟苯甲腈 (， 5 6 二氟苯腈主要合成方法有： （!） 是 (， 56 二氯甲苯经过氨氧化反应， 然后用氟化钾催化氟化 而得； （( ） 是 (， 5 6 二氯甲苯侧链氯化得到 ( ， 5 6二 氯苯甲醛， 然后与羟胺反应得到 ( ， 5 6 二氯苯甲腈， 再氟化得到产品。我国目前主要采用技术难度相对 小的第二条路线。( ， 5 6 二氟苯腈用于生产 ( ， 56 二氟苯甲酰胺。用于合成苯甲酰脲类杀虫剂的基础 中间体， 苯甲酰脲类杀虫剂属于几丁质合成抑制剂， 其选择性强、 使用量少、 无毒无害， 被誉为 (! 世纪绿 色农药， 具有非常广阔发展前景， 其主要品种有除虫 脲、 定虫隆、 氟幼脲、 伏虫隆、 氟玲脲、 氟虫脲等。目 前国内研究单位比较多， 由于其合成农药多为在专 利保护期内的。主要研究单位有上海农药研究所、 沈阳化工研究院及多所高等学校研究机构等。尽管 国内企业建设该装置较多， 但是市场需求量比较大， 万方数据 仍具有一定发展空间。
! ! 含氟中间体开发与生产
$##; 年我国含氟中间体生产能力约为 (# < (( 万 =・,
&(
， 产品有一半以上出口国际市场。其中形
成阜新特种化学品股份有限公司、 江苏暨阳集团、 江 苏东方化工集团、 台州市第二化工厂、 浙江鹰鹏化工 有限公司、 浙江新昌医药化工有限公司、 浙江东港工 江苏射 贸有限公司、 横店得邦 & 永安化工有限公司， 阳氟都化工有限公司、 浙江三门解氏化工公司等 (# 余家大型、 能生产系列化品种的骨干企业。我国目 前开发的含氟有机中间体根据起始原料或化学结构 大致分为四大系列， 即苯系列化合物、 甲苯系列化合 物、 脂肪族氟化物、 杂环化合物。据不完全统计， 目 前国内已经生产或者进行相当程度研究， 技术接近 具有良好发展 工业化的含氟中间体约 ’# < (## 种， 前景产品非常多， 以下将主要介绍一些产量比较大 或下游产品开发前景广阔、 合成技术有较大改善潜
!" !!% & ， ’ ( 二氟苯甲醛 (， 5 6 二氟苯甲醛， 合成路线是以 ( ， 5 6 二氯苯 甲醛为原料通过氟化制得。( ， 5 6 二氟苯甲醛是一 种重要新型的医药、 农药、 染料中间体， 如用于合成 农药氟螨嗪等。由于结构中氟原子替代氯原子， 因 此活性比 ( ， 5 6 二氯苯甲醛高， 我国多家科研结构 进行开发研究， 有的取得突破性进展， 国内主要生产 厂家有扬州天辰精细化工有限公司、 台州金海医化 有限公司公司、 常州吉特盟化工有限公司等， 装置规 模都比较小， 生产能力约为 $’ *・, 6 ! 。目前国内 ( ， 5 6 二氯苯甲醛合成技术比较成熟， 国内有多家企业 生产， 原料保证没有问题。国外近年来需求旺盛， 多 次通过外贸部门在中国寻求该产品， 产量主要根据 外贸定单确定， 因此具体不清楚， 预计 (’’& 年国内 需求加出口将达到 (’’ * 左右。 !" !&% & ， )， *， ’ ( 四氟苄醇 该品是合成卫生用拟除虫菊酯四氟苯菊酯的中 间体， 四氟苯菊酯是一种广谱杀虫剂， 是具有良好发 展前景的拟除虫菊酯， 目前国内有多家企业研究和 开发其合成技术并扩大应用范围， 作为其原料 ( ， )， &， 5 6 四氟苄醇具有良好市场前景， 目前主要生产企 业为江苏扬农化工股份有限公司和江苏激素研究 所。 (， )， &， 5 6 四氟苄醇是以 ( ， )， &， 5 6 四氯对苯 二腈为原料， 用氟化钾氟化为 ( ， )， &， 5 6 四氟对苯 二腈， 然后水解成 ( ， )， &， 5 6 四氟对苯二甲酸， 然后 脱羧在用硼氢化钠还原得到产品。 !" !)% & ， )， *， ’ ( 四氟 ( + ( 甲基苄醇 该品是合成拟除虫菊酯七氟菊酯和丙氟菊酯的 中间体， 七氟菊酯和丙氟菊酯均为较有发展前景的 拟除虫菊酯产品， 目前国内市场需求在不断扩大。 (， )， &， 5 6 四氟 6 # 6 甲基苄醇合成主要以 ( ， )， &， 5 6 四氟苯二甲醇为原料， 可以通过两种方法进 行合成， （! ） 是将苯二甲醇中的一个羟甲基转化成 是将苯二醇中的 溴甲基再加氢还原得到产品； （(） 一个羟甲基用醋酐酯化成相应的醋算酯再还原成产 品。 !" !+% ) ， + ( 二氯三氟甲基苯 该品合成路线众多， 有工业化价值路线主要有 两条： （! ） 甲苯法， 先将甲苯侧链氯化得到 苄 川 三 氯； 在氟化得到苄川三氟； 最后苯环氯化得到产品。 （(） 以对氯甲苯为原料， 在催化剂作用下， 经侧链光 氯化、 氟化、 核氯化反应得到。
&((
类抗菌药多氟啶酸和 !"!# 抑 制 剂 "$ % &’’()& 。 目前该产品国内仅少数几家企业生产， 主要生产企 业有浙江巨化集团、 临海永太化工有限公司等。此 外 &， * % 二硝基氟苯是重要基础有机氟中间体， 可 以合成 &( 余种含氟中间体， 百余种含氟精细化学 品， 如二氟苯、 三氟苯、 氟氨基酚、 氟氯酚、 氟苯甲腈、 氟苯甲酸、 氯氟硝基苯、 硝基氟苯胺等， 其中主要用 作多种喹诺酮抗菌药的起始原料。作为分析试剂， 用来鉴定有机化合物中的氨基， 尤其是检定肽及蛋 白质末端氨基酸的氨基。以前由于其下游产品开发 不畅， 国内生产企业比较少， 随着其下游的含氟有机 中间体产品不断开发， 另外这些中间体衍生出的精 细化学品逐渐推向市场， 未来发展前景比较看好。 !" #$ # ， % & 二氟苯胺 +， , % 二氟苯胺主要用于合成 -./0123435156 和 氨基腙类除草剂如氟吡草腙， 植物生长调节剂和抗 菌消炎药物， 以及部分重要精细化工中间体如 7 ， +， , % 三氟苯、 +， , % 二氟苯酚等， 该品目前国内主要由 浙江临海永太化工有限公司和浙江省三门解氏化学 工业有限公司生产， 产量较小， 随着其下游产品市场 逐渐扩张， 另外可以合成众多有较大发展余地和潜 力含氟中间体， 因此颇具市场潜力。目前该品工业 化合成路线主要有： （7 ） 以 &， * % 二氟苯胺为原料， 经酰化、 硝化、 水解、 重氮化、 还原得到成品； 或将& ， * % 二氟苯胺经溴化、 重氮化、 水解、 胺化得到产品。 （&） 是间苯二胺为原料， 经氟代、 溴化、 硝化、 还原、 脱溴得到产品。 （+） 是以 & ， *， ,， 8 % 四氯间苯二腈 为原料， 经氟化、 氨化、 水解、 还原得到产品。 !" ’ 9 邻氟苯酚 邻氟苯酚文献报道合成方法很多， 按原料路线 分主要有邻氟溴苯水解法、 氟苯羟基化法、 苯酚低温 氟化法、 邻氟苯胺重氮化水解法等， 其中邻氟苯胺重 氮化水解法操作方便、 反应条件温和、 原料来源没有 太大难度。邻氟苯酚主要用于合成新型含氟抗菌消 炎药物及杀虫、 杀螨、 除草剂及液晶材料的中间体， 国内应用几乎是空白。目前国内多家研究单位进行 研究， 并建有中试装置， 最早建有装置的是南京工业 大学化工研究所每年可以提供数十吨商品， 产品供 出口。 !" % 9 对氟苯酚 对氟苯酚主要合成方法是以对氟苯胺为原料， 在酸性介质中进行重氮化反应， 制得重氮盐溶液， 加 万方数据 热水解得到对氟苯酚。由于目前国内原料对氟苯胺
供应充足， 因此发展对氟苯酚非常有利。对氟苯酚 是合成多种含氟杀虫剂、 除草剂和杀藻剂的中间体 如二氯对氟苯酚、 & % 氯 % * % 氟 % , % 硝基对氟苯酚 等； 在医药工业中用于合成头孢菌素； 另外还用作新 型液晶材料的合成。目前国内主要生产厂家有浙江 九州药业股份有限公司、 临海市永太化工有限公司、 辽宁天合精细化工股份有限公司、 江苏东方化工集 团、 江苏武进庙桥化工厂等近 7( 家企业， 年生产能 力约为 *((: 左右。 !" ($ ’ ， ’ ’& 二氟二苯甲酮 *， * ’% 二氟二苯甲酮主要用于合成新型强效 脑血管扩张药物 “ 氟苯桂嗪” 及治疗老年神经性痴 呆症药物 “ 都可喜” 等药物； 另外用于合成新型芳香 族热塑性工程塑料聚醚醚酮 （ ;<<= ） 的主要单体， ;<<= 作为一种重要的战略性国防军工材料， 成为 国内外最热点的高性能工程塑料之一。预计 &((, 年国内对 * ， * ’% 二氟二苯甲酮需求约为 8(( : 左 右。该产品合成路线较多， 其中较符合国情和易于 工业化的路线是付氏烷基化法和重氮法， 尤其值得 关注的是付氏烷基化法， 因为该法是以氟苯与四氯 化碳为原料合成， 对解决我国即将禁用四氯化碳出 路问题具有现实意义， 目前国内武汉葛化集团和浙 江巨化集团进行开发生产。 !" )$ 间氯三氟甲基苯 间氯三氟甲基苯主要用于合成染料大红 >?， 同时也作为溶剂和新型农药中间体。间氯三氟甲基 苯下游产品发展较快， 尤其部分中间体， 国内有部分 企业进行生产， 主要销往国外。 该品合成主要有两条路线， （7） 是以间氯甲苯 为原料， 在催化剂三氯化磷作用下， 经侧链光氯化、 氟化得到； （&） 是采用三氟甲苯核氯化制备。目前 该产品其他两种异构体对、 邻氯三氟甲基苯产量较 大， 与两种异构体相比国内产量极小， 尤其是随着我 国氯甲苯工业发展迅速， 间位氯甲苯的回收与提取 也逐渐得到重视， 因此建设一定规模装置具有较好 经济效益。 !* +$ 对三氟甲基苯胺 对三氟甲基苯胺是重要新型杀虫剂氟虫腈 （锐 劲特） 、 氟幼脲和氟氨氰菊酯， 杀菌剂氟啶胺， 除草 剂乙丁氟灵、 乙丁烯氟灵等的中间体； 另外还可以合 成医药氟米特。其中最为重要是于合成罗纳 % 普朗 克公司开发的新型杀虫剂氟虫腈， 该药物杀虫谱广， 该品种同时获得多国专利， 包括中国专利并获得原
! ! 我国自 $# 世纪 :# 年代相继开始有机氟中间体 及其精细化学品的研究与开发。由于这些产品奇特 的性能与超常的效果， ’# 年代以来更是成为国内外 精细化工界的研究热点， 9# 年代以来我国含氟化合 物的发展以强劲的加速度发展。目前我国已经成为 全球含氟有机中间体的主要生产国与供应国， 含氟 精细化工已经成为国内化工界的热点话题和新的经 济增长点。
力的、 国外市场需求强劲、 具有一定发展变化前景的 含氟中间体。 !" !# $ ， % & 二氯氟苯 $， ; & 二氯氟苯主要用于合成喹诺酮类抗菌药 物中的最佳品种环丙沙星， 环丙沙星全球年销售额 位居喹诺酮类药物榜首， $##; 年 在 (# 亿美元以上， 国内产量超过约为; ### = 左右， 其中 %#> 产量用于 出口。尽管目前国内生产厂家较多， 但是由于合成 ; & 二氯 路线多样化， 因此合成技术有发展潜力。$ ， 氟苯工业化路线比较多， 按原料路线分有邻二氯苯 ! & 乙 酰 苯 胺 法、 氯 化 苯 法、 氟 苯 法、 对二氯苯 法、 法、 对硝基氯苯法。其中值得关注的路线有， 一是邻 二氯苯法中间产品是 " & 氯 & ; & 氟苯胺， 可以合成 氟氯苯胺， 适于现有氟氯苯胺厂家转产或联产 $ ， ; & 二氯氟苯； 二是对二氯苯法， 新开发工艺， 产品质 量比较好， 安全性较好； 三是对硝基氯苯法， 适合大 规模生产， 原料易得， 安全性好， 生产成本低。 !" $# $ ， % & 二氟硝基苯和 $ ， % & 二氟苯胺 $， ; & 二氟硝基苯是 $ ， ; & 二氟苯胺的原料， 由 间二氟苯硝化得到， 进一步还原得到 $ ， ; & 二氟苯 胺。后者是合成氟苯水杨酸的关键中间体， 氟苯水 杨酸是由默克公司开发的一种疗效很好的消炎镇痛 被称之为超级 药物， 其抗炎活性是阿斯匹林的 ; 倍， 阿司匹林， 且药效长、 毒性低， 年销售额突破 ( 亿美 ; & 二氟苯胺还可以用于制备氟喹诺酮 元， 此外 $ ，
! ! 作者简介： 梁诚， 男， 化工工程师， 工学学士， 毕业于南京化工大学化工系， 公开发表论文 "# 余篇， 现主要从事精细细化 #$% & ’(%#%$%$ ， ("’%(%(#%() ， * & +,-.： /01.02 ()"3 04+ 工咨询、 开发与信息工作。电话： 万方数据
9
9 江苏化工 &((, 年 8 月