药物设计的原理及方法
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制定具体路线
优化前的 准备工作
2、优化的准则
（1）准确利用最小修饰原则 （2）灵活运用与先导物相关的生物化学知识 （3）结果参数的应用与取代基的选择 （4）从经济和快速角度考虑
另外，对于光学异构体的药物（包括外消旋体和单一 对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才 能决定那一种更好，Soudijin认为如果分子中既不存在不 对称中心或不对称面，又有类似亲和力的药物，将会大幅 度地减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保 持活性将是最佳设计。实际上，非对称性并不是活性绝对 必需的 。
正电性，与β-酶的负电中心结合力提高，导致β-
内酰胺酶失活，从而保证了氨苄西林抗菌活性的
(Amentoflavone) 头尾相连
对称连接
不对称连接
双效作用药物是利用共生型设计法（Symbiotic Approach）设计的，该法有两种基本策略。
第一种策略
将两个不同的药效结构单元 结合在一起形成
第二种策略
将具有两种药理作用的化合物 作为先导化合物，再对其进行 结构优化，最终得到本质上的 双效药物
发现，金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内
酰胺碱，能催化氨苄西林的β-内酰胺环开裂而丧
失抗菌活性。舒巴坦(青霉烷砜，Sulbatactam)是
β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性菌或阴性菌均有
作用，将二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴
坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的
氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的
OO S
H2N
Cl
OO S N H
利尿剂
H OH
N
O
NH
β-受 体 拮 抗 剂
Cl N
PAF拮 抗 剂
N CH3
O
H1受 体 拮 抗 剂
3、类型
❖ 利用拼合法可得到两种化合物，其中一类一般在 体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促 作用后分解成原来的两种药物，分别发挥相应的 药理作用（相当于前药），从而改善药学和药物 动力学性质；第二种是在体内不分解，以整个分 子起作用，进行多靶点调节，即多靶点配体药物 （Multi-Target Ligand Drug）。其设计思路是通 过综合分析，设计出能够选择系地同时作用于同 一种疾病的多个不同靶点的药物。
O
H3C
N H
扑热息痛
O O
O
CH3
O
阿司匹林
贝诺酯（Benorilate）
NH2 H N
O O
S N
CH3 CH3
H3C O
OOO
N
CH3 O
SO
氨苄西林
青霉烷砜
❖ 舒它西林(Sultamicilin)的设计
氨苄
西林(Ampicilin)是半合成β-内酰胺类广谱抗生素。
由于其耐酸可用于口服而广泛用于临床。但研究
拼合操作
（1）连接方式
D1
Cn
D2
链接基模式
D1
D2
无连接基模式
D1
重叠模式
CH3 N
O
O
O HO O
O OH O
D2
D1 D2
OH O O
H N CH3
O
类山梗酮碱（Lobelanine）
双香豆素（DicumaΒιβλιοθήκη Baiduol）
醋氨沙罗(Acetaminosalol）
（2）相同孪药与双效作用药物
❖ 两个相连接的分子可以相同（相同孪药， D1=D2，Identical Twin Drug，如Lobelanine）， 也可以不相同（相相异孪药，Nonidentical Twin Drug 或Dual-Acting Drug，又称双效作用药物 。
Contents
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 药物的潜伏化（前药原理）
软药
本章目的
在于介绍如何通过化学操作和生物学评 价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、 具有特异性并且易服用、化学稳定、方便 易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
清楚先导化合物的性质 明确优化目的，确定优化目标
❖ 同生型有时又称为分子重复（Molecular Replication），即两个或多个相同的分子或片段 经共价键结合形成的分子 。
❖同生型的连接方式包括头-头（Head-Head） (如双阿司匹林，Diaspirin)；尾-尾（TailTail）(如鹰爪豆碱，Sparteine)；头-尾 （Head-Tail）(如3’-8’’-双-4’,5,7-三羟基黄 酮，Amentoflavone)等三种
第二节 拼合原理
❖拼合原理的定义
所谓的拼合原理是将两种药物的药效结构单 元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过 共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具 两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒 副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活 性，协同完成治疗作用。因为多数情况下是将两 个药物结合在一起，所以有时将其称为孪药 （Twin Drug）。
tail
head head
tail
HO O O O
O O HO O
head
tail
tail
OO OH
OH OO
head
tail
head
tail
head
OH
O
HO
O
HO
O
OH
O
OH
HO
双阿司匹林(Diaspirin) 鹰爪豆碱(Sparteine) 3’-8’’-双-4’,5,7-三羟基黄酮
头对头
尾对尾
❖ 通过对疾病机理的研究发现，疾病的产生可能与 多个靶点（受体、酶等）有关，根据各个靶点和 相应的内源性配基的空间结构和性质，设计出可 选择性地作用于多个靶点，又具有药理活性的先 导化合物，这种基于结构和作用机制的药物设计 方法得到的化合物往往活性强，作用专一，副作 用较少。
❖ 利用拼合原理还可以设计出能够与两个不同受体 作用、或与一个受体的两个不同结合位点作用、 或与两个不同的酶作用以及于一个酶和一个受体 同时作用等的多靶点配体药物（有时称为双效药 物，Dual-Acting Drug）。
拼接原理的应用实例
1、早期的设计实例
❖ 贝诺酯的设计实例——阿司匹林和对乙酰氨基酚 （扑热息痛）的拼合。阿司匹林和对乙酰氨基酚 （扑热息痛）都是解热止痛药，阿司匹林分子中 的羧基对胃黏膜有刺激性，长期服用易引起溃疡。 由于酚羟基的作用，长期服用对乙酰氨基酚，易 导致肾脏毒性。将前者的羧基与后者的酚羟基作 用成酯，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后， 又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作 用，用药剂量小，毒副作用大大降低。该物已用 于临床即贝诺酯( Benorilate)。
优化前的 准备工作
2、优化的准则
（1）准确利用最小修饰原则 （2）灵活运用与先导物相关的生物化学知识 （3）结果参数的应用与取代基的选择 （4）从经济和快速角度考虑
另外，对于光学异构体的药物（包括外消旋体和单一 对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才 能决定那一种更好，Soudijin认为如果分子中既不存在不 对称中心或不对称面，又有类似亲和力的药物，将会大幅 度地减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保 持活性将是最佳设计。实际上，非对称性并不是活性绝对 必需的 。
正电性，与β-酶的负电中心结合力提高，导致β-
内酰胺酶失活，从而保证了氨苄西林抗菌活性的
(Amentoflavone) 头尾相连
对称连接
不对称连接
双效作用药物是利用共生型设计法（Symbiotic Approach）设计的，该法有两种基本策略。
第一种策略
将两个不同的药效结构单元 结合在一起形成
第二种策略
将具有两种药理作用的化合物 作为先导化合物，再对其进行 结构优化，最终得到本质上的 双效药物
发现，金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内
酰胺碱，能催化氨苄西林的β-内酰胺环开裂而丧
失抗菌活性。舒巴坦(青霉烷砜，Sulbatactam)是
β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性菌或阴性菌均有
作用，将二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴
坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的
氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的
OO S
H2N
Cl
OO S N H
利尿剂
H OH
N
O
NH
β-受 体 拮 抗 剂
Cl N
PAF拮 抗 剂
N CH3
O
H1受 体 拮 抗 剂
3、类型
❖ 利用拼合法可得到两种化合物，其中一类一般在 体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促 作用后分解成原来的两种药物，分别发挥相应的 药理作用（相当于前药），从而改善药学和药物 动力学性质；第二种是在体内不分解，以整个分 子起作用，进行多靶点调节，即多靶点配体药物 （Multi-Target Ligand Drug）。其设计思路是通 过综合分析，设计出能够选择系地同时作用于同 一种疾病的多个不同靶点的药物。
O
H3C
N H
扑热息痛
O O
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O
阿司匹林
贝诺酯（Benorilate）
NH2 H N
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氨苄西林
青霉烷砜
❖ 舒它西林(Sultamicilin)的设计
氨苄
西林(Ampicilin)是半合成β-内酰胺类广谱抗生素。
由于其耐酸可用于口服而广泛用于临床。但研究
拼合操作
（1）连接方式
D1
Cn
D2
链接基模式
D1
D2
无连接基模式
D1
重叠模式
CH3 N
O
O
O HO O
O OH O
D2
D1 D2
OH O O
H N CH3
O
类山梗酮碱（Lobelanine）
双香豆素（DicumaΒιβλιοθήκη Baiduol）
醋氨沙罗(Acetaminosalol）
（2）相同孪药与双效作用药物
❖ 两个相连接的分子可以相同（相同孪药， D1=D2，Identical Twin Drug，如Lobelanine）， 也可以不相同（相相异孪药，Nonidentical Twin Drug 或Dual-Acting Drug，又称双效作用药物 。
Contents
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 药物的潜伏化（前药原理）
软药
本章目的
在于介绍如何通过化学操作和生物学评 价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、 具有特异性并且易服用、化学稳定、方便 易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
清楚先导化合物的性质 明确优化目的，确定优化目标
❖ 同生型有时又称为分子重复（Molecular Replication），即两个或多个相同的分子或片段 经共价键结合形成的分子 。
❖同生型的连接方式包括头-头（Head-Head） (如双阿司匹林，Diaspirin)；尾-尾（TailTail）(如鹰爪豆碱，Sparteine)；头-尾 （Head-Tail）(如3’-8’’-双-4’,5,7-三羟基黄 酮，Amentoflavone)等三种
第二节 拼合原理
❖拼合原理的定义
所谓的拼合原理是将两种药物的药效结构单 元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过 共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具 两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒 副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活 性，协同完成治疗作用。因为多数情况下是将两 个药物结合在一起，所以有时将其称为孪药 （Twin Drug）。
tail
head head
tail
HO O O O
O O HO O
head
tail
tail
OO OH
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head
tail
head
tail
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OH
O
HO
O
HO
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OH
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OH
HO
双阿司匹林(Diaspirin) 鹰爪豆碱(Sparteine) 3’-8’’-双-4’,5,7-三羟基黄酮
头对头
尾对尾
❖ 通过对疾病机理的研究发现，疾病的产生可能与 多个靶点（受体、酶等）有关，根据各个靶点和 相应的内源性配基的空间结构和性质，设计出可 选择性地作用于多个靶点，又具有药理活性的先 导化合物，这种基于结构和作用机制的药物设计 方法得到的化合物往往活性强，作用专一，副作 用较少。
❖ 利用拼合原理还可以设计出能够与两个不同受体 作用、或与一个受体的两个不同结合位点作用、 或与两个不同的酶作用以及于一个酶和一个受体 同时作用等的多靶点配体药物（有时称为双效药 物，Dual-Acting Drug）。
拼接原理的应用实例
1、早期的设计实例
❖ 贝诺酯的设计实例——阿司匹林和对乙酰氨基酚 （扑热息痛）的拼合。阿司匹林和对乙酰氨基酚 （扑热息痛）都是解热止痛药，阿司匹林分子中 的羧基对胃黏膜有刺激性，长期服用易引起溃疡。 由于酚羟基的作用，长期服用对乙酰氨基酚，易 导致肾脏毒性。将前者的羧基与后者的酚羟基作 用成酯，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后， 又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作 用，用药剂量小，毒副作用大大降低。该物已用 于临床即贝诺酯( Benorilate)。